Оксалоацетат: сигнальная молекула, молекулярные механизмы взаимодействия, перспективы клинического применения

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Малые молекулы составляют большинство клеточных молекул, их внутриклеточные концентрации варьируют в широком диапазоне, они участвуют в самых разнообразных молекулярных превращениях. Однако о том, как малые молекулы регулируют функции белка посредством межмолекулярного связывания информации недостаточно, что формирует актуальную потребность в проведении фундаментальных исследований и изучении роли метаболитов. В фокусе нашего внимания стали малые молекулы, находящиеся в точке пересечения метаболических путей обмена белков, жиров, углеводов, структурно-функциональный потенциал которых обеспечивает многочисленные биомолекулярные процессы. Доступность интермедиатов может регулировать энергетический и промежуточный обмен веществ, клеточный окислительно-восстановительный потенциал и выработку аденозинтрифосфата, определяя приоритетное для клетки в данный момент времени направление метаболизма. Особый интерес при изучении взаимодействий «метаболит–белок» представляют те исследования, которые могут выявить новые фермент-субстратные взаимоотношения и случаи индуцированного метаболитами ремоделирования белковых комплексов. Обзор посвящён изучению роли оксалоацетата и малата, а также малатдегидрогеназы, участвующей в их превращениях, активность которой может быть использована в качестве диагностического маркёра при онкологических и нейродегенеративных заболеваниях. Оксалоацетат обладает протективным и промитохондриальным действиями, служит нейропротектором, препятствует воспалению и нейродегенерации. Установлено проникновение оксалоацетата через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, что стало предпосылкой для проведения доклинических испытаний препаратов с его содержанием на моделях болезни Альцгеймера и ишемического инсульта.

Об авторах

Наталия Александровна Колотьева

Самарский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: n.a.koloteva@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7853-6222

докт. мед. наук, проф., каф. фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой

Россия, г. Самара, Россия

Фрида Насыровна Гильмиярова

Самарский государственный медицинский университет

Email: kaf_biohim@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-5992-3609

докт. мед. наук, проф., каф. фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой

Россия, г. Самара, Россия

Оксана Анатольевна Гусякова

Самарский государственный медицинский университет

Email: o.a.gusyakova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5619-4583

докт. мед. наук, доц., зав. каф., каф. фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой

Россия, г. Самара, Россия

Ирина Ахатовна Шарафутдинова

Самарский государственный медицинский университет

Email: kaf_biohim@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7314-0221

студент

Россия, г. Самара, Россия

Список литературы

  1. Wang W, Karamanlidis G, Tian R. Novel targets for mitochondrial medicine. Sci Transl Med. 2016;8:326. doi: 10.1126/scitranslmed.aac7410.
  2. Gilmiyarova FN, Kolotyeva NA, Kuzmicheva VI, Remizov VV, Gusyakova OA. Novel approach to protein-protein interaction assessment. IOP Conf Ser Earth Environ Sci. 2020;548:072046. doi: 10.1088/1755-1315/548/7/072046.
  3. Li X, Wang X, Snyder M. Systematic investigation of protein-small molecule interactions. IUBMB Life. 2013;65(1):2–8. doi: 10.1002/iub.1111.
  4. Piazza I, Kochanowski K, Cappelletti V, Fuhrer T, Noor E, Sauer U, Picotti P. A map of protein-metabolite interactions reveals principles of chemical communication. Cell. 2018;172(1–2):358.e23–372.e23. doi: 10.1016/j.cell.2017.12.006.
  5. Колотьева Н.А., Потехина В.И., Горбачева И.В., Козлов А.В. Лактат: есть ли тупик метаболизма? Наука молодых. 2016;(1):28–32. EDN: VRFXTT.
  6. Gilmiyarova F, Kolotyeva N, Radomskaya V, Gusyakova O, Gorbacheva I, Potekhina V. Role of the metabolic minor components in the regulation of intermolecular interaction. J Biosci Med. 2016;4:28–35. doi: 10.4236/jbm.2016.47004.
  7. Wang Y, Huang Y, Yang J. Pyruvate is a prospective alkalizer to correct hypoxic lactic acidosis. Mil Med Res. 2018;5(1):13. doi: 10.1186/s40779-018-0160-y.
  8. Campos F, Sobrino T, Ramos-Cabrer P, Castillo J. Oxaloacetate: A novel neuroprotective for acute ischemic stroke. Int J Biochem Cell Biol. 2012;44:262–265. doi: 10.1016/j.biocel.2011.11.003.
  9. Pesi R, Balestri F, Ipata PL. Metabolic interaction between urea cycle and citric acid cycle shunt: A guided approach. Biochem Mol Biol Educ. 2018;46(2):182–185. doi: 10.1002/bmb.21099.
  10. Nelson DL, Cox MM, Lehninger AL. Lehninger principles of biochemistry. 6th ed. NY: W.H. Freeman and Company; 2013. 1336 p.
  11. Wood HG, Werkman CH. The utilization of CO2 by the propionoc acid bacteria in the dissimilation of glycerol. Biochem J. 1935;30:332. doi: 10.1042/bj0300048.
  12. Mazelis M, Vennesland B. Carbon dioxide fi­xation into oxalacetate in hgher plants. Plant Physiol. 1957;32(6):591–600. doi: 10.1104/pp.32.6.591.
  13. Ogston AG. Interpretation of experiments on me­tabolic processes, using isotopic tracer elements. Nature. 1948;162:963. doi: 10.1038/162963b0.
  14. Ferraris DM, Spallek R, Oehlmann W, Singh M, Rizzi M. Structures of citrate synthase and malate dehydrogenase of Mycobacterium tuberculosis. Proteins. 2015;83:389–394. doi: 10.1002/prot.24743.
  15. Easlon E, Tsang F, Skinner C, Wang C, Lin SJ The malate-aspartate NADH shuttle components are no­vel metabolic longevity regulators required for calorie restriction-mediated life span extension in yeast. Genes Dev. 2008;22:931–944. doi: 10.1101/gad.1648308.
  16. Williams DS, Cash A, Hamadani L, Diemer T. Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO-dependent pathway. Aging Cell. 2009;8:765. doi: 10.1111/j.1474-9726.2009.00527.x.
  17. Edwards CB, Copes N, Brito AG, Canfield J, Bradshaw PC. Malate and fumarate extend lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS ONE. 2013;8(3):e58345 doi: 10.1371/journal.pone.0058345.
  18. Yamamoto HA, Mohanan PV. Effect of alpha-ketoglutarate and oxaloacetate on brain mitochondrial DNA damage and seizures induced by kainic acid in mice. Toxicol Lett. 2003;143:115–122. doi: 10.1016/s0378-4274(03)00114-0.
  19. Cardaci S, Zheng L, MacKay G, van den Broek NJ, MacKenzie ED, Nixon C, Stevenson D, Tumanov S, Bulusu V, Kamphorst JJ, Vazquez A, Fleming S, Schiavi F, Kalna G, Blyth K, Strathdee D, Gottlieb E. Pyruvate carboxylation enables growth of SDH-deficient cells by supporting aspartate biosynthesis. Nat Cell Biol. 2015;17(10):1317–1326. doi: 10.1038/ncb3233.
  20. Moffatt BA, Ashihara H. Purine and pyrimidine nucleotide synthesis and metabolism. The Arabidopsis Book. 2002:1:e0018. doi: 10.1199/tab.0018.
  21. Finisterer J. Leigh and Leigh-like syndrome in children and adults. Pediatr Neurol. 2008;39(4):223–235. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2008.07.013.
  22. Armstrong R, Greenhalgh KL, Rattenberry E, Judd B, Shukla R, Losty PD, Maher ER. Succinate dehydrogenase subunit B (SDHB) gene deletion associated with a composite paraganglioma/neuroblastoma. J Med Genet. 2009;46(3):215–216. doi: 10.1136/jmg.2008.060749.
  23. Her YF, Maher LJ. Succinate dehydrogenase loss in familial paraganglioma: Biochemistry, gene­tics, and epigenetics. Int J Endocrinol. 2015:296167. doi: 10.1155/2015/296167.
  24. Muller FL, Liu Y, Abdul-Ghani MA, Lustgarten MS, Bhattacharya A, Jang YC, Van Remmen H. High rates of superoxide production in skeletal-muscle mitochondria respiring on both complex I- and complex II-linked substrates. Biochem J. 2008;409(2):491–499. doi: 10.1042/BJ20071162.
  25. Qiang F. Effect of malate-oligosaccharide solution on antioxidant capacity of endurance athletes. Open Biomed Eng J. 2015;9:326–329. doi: 10.2174/1874120701509010326.
  26. Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA. Nutrient-sensitive mitochondrial NAD+ levels dictate cell survival. Cell. 2007;130(6):1095–1107. doi: 10.1016/j.cell.2007.07.035.
  27. Hakimi P, Yang J, Casadesus G, Massillon D, Tolentino-Silva F, Nye CK, Cabrera ME, Hagen DR, Utter CB, Baghdy Y, Johnson DH, Wilson DL, Kirwan JP, Kalhan SC, Hanson RW. Overexpression of the cytosolic form of phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) in ske­letal muscle repatterns energy metabolism in the mouse. J Biol Chem. 2007;282(45):32844–32855. doi: 10.1074/jbc.M706127200.
  28. Springsteen G, Yerabolu JR, Nelson J, Rhea CJ, Krishnamurthy R. Linked cycles of oxidative decarbo­xylation of glyoxylate as protometabolic analogs of the citric acid cycle. Nat Commun. 2018;9(1):91. doi: 10.1038/s41467-017-02591-0.
  29. Mydy LS, Cristobal JR, Katigbak RD, Bauer P, Reyes AC, Kamerlin SCL, Richard JP, Gulick AM. Human glycerol 3-phosphate dehydrogenase: X-ray crystal structures that guide the interpretation of mutagenesis studies. Biochemistry. 2019;58(8):1061–1073. doi: 10.1021/acs.biochem.8b01103.
  30. González JM, Marti-Arbona R, Chen JCH, Broom-Peltz B, Unkefer CJ. Conformational changes on substrate binding revealed by structures of Methylobacterium extorquens malate dehydrogenase. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2018;74(10):610–616. doi: 10.1107/S2053230X18011809.
  31. Dasika SK, Vinnakota KC, Beard DA. Determination of the catalytic mechanism for mitochondrial malate dehydrogenase. Biophys J. 2015;108(2):408–419. doi: 10.1016/j.bpj.2014.11.3467.
  32. Abbrescia DI, La Piana G, Lofrumento NE. Malate-aspartate shuttle and exogenous NADH/cytochrome c electron transport pathway as two independent cytosolic reducing equivalent transfer systems. Arch Biochem Biophys. 2012;518(2):157–163. doi: 10.1016/j.abb.2011.12.021.
  33. Lu M, Zhou L, Stanley WC, Cabrera ME, Saidel GM, Yu X. Role of the malate-aspartate shuttle on the metabolic response to myocardial ischemia. J Theor Biol. 2008;254(2):466–475. doi: 10.1016/j.jtbi.2008.05.033.
  34. Jespersen NR, Yokota T, Støttrup NB, Bergdahl A, Paelestik KB, Povlsen JA, Dela F, Bøtker HE. Pre-ischae­mic mitochondrial substrate constraint by inhibition of malate-aspartate shuttle preserves mitochondrial function after ischaemia-reperfusion. J Physiol. 2017;595(12):3765–3780. doi: 10.1113/JP273408.
  35. Wang C, Chen H, Zhang J, Hong Y, Ding X, Ying W. Malate-aspartate shuttle mediates the intracellular ATP levels, antioxidation capacity and survival of differentiated PC12 cells. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2014;6(2):109–114.
  36. Pardo B, Contreras L, Satrústegui J. De novo synthesis of glial glutamate and glutamine in young mice requires aspartate provided by the neuronal mitochondrial aspartate-glutamate carrier aralar/AGC1. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:149. doi: 10.3389/fendo.2013.00149.
  37. Kather H, Walter E, Simon B. Fettgewebe und Fettsucht. Teil 1: Fettzellgrösse und Fettzellzahl. Fortschr Med. 1978;96(34):1693–1696.
  38. Ren JG, Seth P, Clish CB, Lorkiewicz PK, Higashi RM, Lane AN, Fan TW, Sukhatme VP. Knockdown of malic enzyme 2 suppresses lung tumor growth, induces differentiation and impacts PI3K/AKT signaling. Sci Rep. 2014;4:5414. doi: 10.1038/srep05414.
  39. Lu YX, Ju HQ, Liu ZX, Chen DL, Wang Y, Zhao Q, Wu QN, Zeng ZL, Qiu HB, Hu PS, Wang ZQ, Zhang DS, Wang F, Xu RH. ME1 regulates NADPH homeostasis to promote gastric cancer growth and metastasis. Cancer Res. 2018;78(8):1972–1985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3155.
  40. New M, Van Acker T, Sakamaki JI, Jiang M, Saunders RE, Long J, Wang VM, Behrens A, Cerveira J, Sudhakar P, Korcsmaros T, Jefferies HBJ, Ryan KM, Howell M, Tooze SA. MDH1 and MPP7 regulate autophagy in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Res. 2019;79(8):1884–1898. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2553.
  41. Ait-El-Mkadem S, Dayem-Quere M, Gusic M, Chaussenot A, Bannwarth S, François B, Genin EC, Fragaki K, Volker-Touw CLM, Vasnier C, Serre V, van Gassen KLI, Lespinasse F, Richter S, Eisenhofer G, Rouzier C, Mochel F, De Saint-Martin A, Abi Warde MT, de Sain-van der Velde MGM, Jans JJM, Amiel J, Avsec Z, Mertes C, Haack TB, Strom T, Meitinger T, Bonnen PE, Taylor RW, Gagneur J, van Hasselt PM, Rötig A, Delahodde A, Pro­kisch H, Fuchs SA, Paquis-Flucklinger V. Mutations in MDH2, encoding a Krebs cycle enzyme, cause early-onset severe encephalopathy. Am J Hum Genet. 2017;100(1):151–159. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.11.014.
  42. Zerr I, Villar-Piqué A, Schmitz VE, Poleggi A, Pocchiari M, Sánchez-Valle R, Calero M, Calero O, Baldeiras I, Santana I, Kovacs GG, Llorens F, Schmitz M. Evaluation of human cerebrospinal fluid malate dehydrogenase 1 as a marker in genetic prion disease patients. Biomolecules. 2019;9(12):800. doi: 10.3390/biom9120800.
  43. Гисак С.Н., Руднев В.И., Иванова Т.Р., Колесникова Т.М., Прохоренкова Н.В., Баранов Д.А., Гаглоев В.М., Ятуев М.А. Биохимические исследования в диагностике и прогнозировании клинического течения острого гематогенного остеомиелита у детей. ­Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2008;(33):9–11. EDN: KXZLXR.
  44. Довжикова И.В., Луценко М.Т. Активность процессов образования НАДФ в плаценте при беременности, осложнённой герпетической инфекцией. Якутский медицинский журнал. 2009;(2):159–160. EDN: KYRSHX.
  45. Campos F, Sobrino T, Ramos-Cabrer P, Argibay B, Agulla J, Pérez-Mato M, Rodríguez-González R, Brea D, Castillo J. Neuroprotection by glutamate oxaloacetate transaminase in ischemic stroke: an experimental study. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31(6):1378–1386. doi: 10.1038/jcbfm.2011.3.
  46. Wilkins HM, Harris JL, Carl SM, E L, Lu J, Eva Selfridge J, Roy N, Hutfles L, Koppel S, Morris J, Burns JM, Michaelis ML, Michaelis EK, Brooks WM, Swerdlow RH. Oxaloacetate activates brain mitochondrial biogenesis, enhances the insulin pathway, reduces inflammation and stimulates neurogenesis. Hum Mol Genet. 2014;23(24):6528–6541. doi: 10.1093/hmg/ddu371.
  47. Swerdlow RH, Bothwell R, Hutfles L, Burns JM, Reed GA. Tolerability and pharmacokinetics of oxaloace­tate 100 mg capsules in Alzheimer's subjects. BBA Clin. 2016;5:120–123. doi: 10.1016/j.bbacli.2016.03.005.
  48. Wilkins HM, Koppel S, Carl SM, Ramanujan S, Weidling I, Michaelis ML, Michaelis EK, Swerdlow RH. Oxaloacetate enhances neuronal cell bioenergetic fluxes and infrastructure. J Neurochem. 2016;137(1):76–87. doi: 10.1111/jnc.13545.
  49. Tungtur SK, Wilkins HM, Rogers RS, Badawi Y, Sage JM, Agbas A, Jawdat O, Barohn RJ, Swerdlow RH, Nishimune H. Oxaloacetate treatment preserves motor function in SOD1G93A mice and normalizes select neuroinflammation-related parameters in the spinal cord. Sci Rep. 2021;11(1):11051. doi: 10.1038/s41598-021-90438-6.
  50. Ruban A, Malina KC, Cooper I, Graubardt N, Babakin L, Jona G, Teichberg VI. Combined treatment of an amyotrophic lateral sclerosis rat model with recombinant GOT1 and oxaloacetic acid: A novel neuroprotective treatment. Neurodegener Dis. 2015;15(4):233–242. doi: 10.1159/000382034.
  51. Dopico-López A, Pérez-Mato M, da Silva-Candal A, Iglesias-Rey R, Rabinkov A, Bugallo-Casal A, Sobrino T, Mirelman D, Castillo J, Campos F. Inhibition of endogenous blood glutamate oxaloacetate transaminase enhances the ischemic damage. Transl Res. 2021;230:68–81. doi: 10.1016/j.trsl.2020.10.004.
  52. Vidoni ED, Choi IY, Lee P, Reed G, Zhang N, Pleen J, Mahnken JD, Clutton J, Becker A, ­Sherry E, ­Bothwell R, Anderson H, Harris RA, Brooks W, Wilkins HM, Mosconi L, Burns JM, Swerdlow RH. Safety and target engagement profile of two oxaloacetate doses in Alzheimer's patients. Alzheimers Dement. 2021;17(1):7–17. doi: 10.1002/alz.12156.
  53. Xu J, Khoury N, Jackson CW, Escobar I, Stegelmann SD, Dave KR, Perez-Pinzon MA. Ischemic neuroprotectant PKCε restores mitochondrial glutamate oxaloacetate transaminase in the neuronal NADH shuttle after ischemic injury. Transl Stroke Res. 2020;11(3):418–432. doi: 10.1007/s12975-019-00729-4.
  54. Belenguer P, Duarte JMN, Schuck PF, Ferreira GC. Mitochondria and the brain: Bioenergetics and beyond. Neurotox Res. 2019;36(2):219–238. doi: 10.1007/s12640-019-00061-7.
  55. Angelbello AJ, Chen JL, Disney MD. Small molecule targeting of RNA structures in neurological disorders. Ann NY Acad Sci. 2020;1471(1):57–71. doi: 10.1111/nyas.14051.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© 2022 Эко-Вектор



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».