Effect of intranasal ghrelin administration on the compulsive behavior patterns and the level of anxiety after the vital stress exposure to rats

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. The effect of the intranasal ghrelin on the compulsive behavior and the anxiety in rats after exposure to vital stress was assessed in Wistar rats using a number of behavioral tests: marble test, elevated plus maze, open field and “resident intruder” test.

Methods. In the buring marble test, the behavioral components of the obsession (obsessive and obtrusive thoughts) and compulsions (obtrusive behavior), aimed to reduce anxiety, were modeled. Mental trauma was caused by a stressful effect, the essence of which was the experience of the animals of the circumstances of the death of a partner from the actions of a predator. A group of rats were placed once in the terrarium to a tiger python.

Results. After the action of vital mental stress in rats, two connected behavioral phenomena were observed: a high level of anxiety and an increase in the number of buried balls. This was accompanied by a decrease in communicability. Intranasal administration of ghrelin (10 µg in 20 µl for 7 days) after presentation of the vital stress reduced the level of anxiety, and also normalized the commpulsive behavior (the number of buried balls).

Conclusion. Thus, brain ghrelin is an important component of psychotraumatic mechanism. Ghrelin can potentially be considered as correctors of obsessive-compulsive disorders on the background of PTSD. Use of intranasal administration of ghrelin the clinic will allow the use of small doses of substances and thereby reduce their possible toxic effects.

About the authors

Natalia D. Yakushina

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: bychkov@mail.ru

Post-graduate Student, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376

Ilia Yu. Tissen

Institute of Experimental Medicine

Email: iljatis@mail.ru

Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine; S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: aalebedev-iem@rambler.ru

Dr Biol Sci (Pharmacology), Leading Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376; 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

Anna G. Pshenichnaya

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru

Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376

Eugenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine; S.M. Kirov Military Medical Academy; National Guard Military Academy of the Russian Federation; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: bychkov@mail.ru

PhD (Biochemistry), Leading Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376; 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044; 1, L. Pilyutova street, Saint-Petersburg, 198206; 2, Litovskay street, Saint-Peterburg, 194100

Sergey G. Tsikunov

Institute of Experimental Medicine

Email: secikunov@yandex.ru

Dr Med Sci (Physiology), Professor, Head of laboratory, I.P. Pavlov Dept. of Physiology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine; S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru

Dr Med Sci, Professor, Head, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376; 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

References

  1. Айрапетов М.И., Сексте Э.А., Бычков Е.Р., и др. Хроническая алкоголизация и уровень экспрессии мРНК грелинового рецептора в мозге крыс // Трансляционная медицина. – 2013. – № 3(20). – С. 85–90. [Ajrapetov MI, Sekste EA, Bychkov ER, et al. Hronicheskaya alkogolizacii i uroven’ ehkspressii mRNK grelinovogo receptora v mozge krys. Translyacionnaya medicina. 2013;3(20):85-90. (In Russ.)]
  2. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., и др. Антагонист рецепторов грелина [d-lys3]-GHRP-6 снижает экспрессию условной реакции предпочтения места этанола у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № 2. – С. 27–33. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Lebedev AA, et al. Antagonist receptorov grelina [d-lys3]-GHRP-6 snizhaet ehkspressiyu uslovnoj reakcii predpochteniya mesta ehtanola u krys Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(2):27-33. (In Russ.)]
  3. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Условно подкрепляющие свойства грелина и его антагонистов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13 (Спецвыпуск). – С. 26–27. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Hohlov PP, et al. Uslovno podkreplyayushchie svojstva grelina i ego antagonistov. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(Suppl.):26-27. (In Russ.)]
  4. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Участие грелина в организации эмоционального и исследовательского поведения у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13 (Спецвыпуск). – С. 28–29. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Hohlov PP, et al. Uchastie grelina v organizacii ehmocional’nogo i issledovatel’skogo povedeniya u krys. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(Suppl.):28-29. (In Russ.)]
  5. Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., Букинич А.А., и др. Нейропептиды (грелин, орексин, кортиколиберин) при введении в центральное ядро миндалины действуют на подкрепляющие свойства аддиктивных средств // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13 (Спецвыпуск). – С. 95–97. [Lebedev AA, Shumilov EG, Bukinich AA, et al. Nejropeptidy (grelin, oreksin, kortikoliberin) pri vvedenii v central’noe yadro mindaliny dejstvuyut na podkreplyayushchie svojstva addiktivnyh sredstv. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(Suppl.):95-97. (In Russ.)]
  6. Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., и др. Антагонист рецепторов кортиколиберина астрессин снимает тревожно-фобические состояния у крыс, выращенных в социальной изоляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 4. – С. 24–31. [Lebedev AA, Pshenichnaya AG, Bychkov ER, et al. Antagonist receptorov kortikoliberina astressin snimaet trevozhno-fobicheskie sostoyaniya u krys, vyrashchennyh v social’noj izolyacii. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(4): 24-31. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14424-31.
  7. Лебедев А.А., Якушина Н.Д., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р. Моделирование обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения у крыс введением фенамина в тесте закапывания шариков // Наркология. – 2017. – Т. 16. – № 1(181). – С. 32–38. [Lebedev AA, Yakushina ND, Pshenichnaya AG, et al. Modelirovanie obsessivno-kompul’sivnogo i addiktivnogo igrovogo povedeniya u krys vvedeniem fenamina v teste zakapyvaniya sharikov. Narkologiya. 2017;16(1):32-38. (In Russ.)]
  8. Хохлов П.П., Бычков Е.Р., Роик Р.О., и др. Поиск маркеров алкоголизации среди производных грелина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2013. – Т. 11. – № 2. – С. 36–40. [Hohlov PP, Bychkov ER, Roik RO, et al. Poisk markerov alkogolizacii sredi proizvodnyh grelina. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2013;11(2):36-40. (In Russ.)]
  9. Хохлов П.П., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Динамика содержания дезацилированной формы грелина в сыворотке крови крыс при хронической алкоголизации: поиск маркеров алкоголизации в исследовании с малыми выборками и разными методами статистической обработки // Наркология. – 2014. – Т. 13. – № 3. – С. 23–28. [Hohlov PP, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Dinamika soderzhaniya dezacilirovannoj formy grelina v syvorotke krovi krys pri hronicheskoj alkogolizacii: poisk markerov alkogolizacii v issledovanii s malymi vyborkami i raznymi metodami statisticheskoj obrabotki. Narkologiya. 2014;13(3):23-28. (In Russ.)]
  10. Цикунов С.Г., Пятибрат Е.Д., Гордиенко А.В., и др. Особенности изменения спектра липидов в отдаленном периоде витального стресса в эксперименте на животных и у людей // Вестник Санкт-Петербургского университета. – 2012. – № 2. – С. 155–160. [Cikunov SG, Pyatibrat ED, Gordienko AV, et al. Osobennosti izmeneniya spektra lipidov v otdalyonnom periode vital’nogo stressa v ehksperimente na zhivotnyh i u lyudej. Vestnik Sankt-Peterburgskogo un-ta. 2012(2):155-160. (In Russ.)]
  11. Цикунов С.Г., Клюева Н.Н., Кусов А.Г., и др. Изменение липидного спектра сыворотки крови и печени крыс, вызванное тяжелой психогенной травмой // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 141. – № 5. – С. 575–578. [Cikunov SG, Klyueva NN, Kusov AG, et al. Izmenenie lipidnogo spektra syvorotki krovi i pecheni krys, vyzvannoe tyazheloj psihogennoj travmoj. Byulleten’ ehksperimental’noj biologii i mediciny. 2006;141(5):575-578. (In Russ.)]
  12. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 97. – № 2. – С. 180–188. [Shabanov PD, Lebedev AA. Ugnetenie samostimulyatsii lateralnogo gipotalamusa opiatami i opioidami, vvodimyimi v tsentralnoe yadro mindalinyi u krys. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal imeni I.M. Sechenova. 2011;97(2):180-188. (In Russ.)]
  13. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Система регуляторных пептидов (СRF, орексин, грелин), стресс и зависимость // Научные труды IV Съезда физиологов СНГ 2014. – С. 38. [Shabanov PD, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Sistema regulyatornyh peptidov (SRF, oreksin, grelin), stress i zavisimost’. In: Nauchnye trudy IV S´´ezda fiziologov SNG. 2014:38. (In Russ.)]
  14. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. – СПб.: Лань, 2002. – 208 с. [Shabanov PD, Lebedev AA, Meshcherov SK. Dofamin i podkreplyayushchie sistemy mozga. Saint Petersburg: Lan’; 2002. 208 p. (In Russ.)]
  15. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., Роик Р.О. Нейропептиды грелин и орексин участвуют в подкрепляющих эффектах психоактивных веществ разного механизма действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2015. – Т. 78. – № S. – С. 63–64. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, Roik RO. Nejropeptidy grelin i oreksin uchastvuyut v podkreplyayushchih ehffektah psihoaktivnyh veshchestv raznogo mekhanizma dejstviya. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2015;78(S):63-64. (In Russ.)]
  16. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Якушина Н.Д., и др. Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения в тесте закапывания шариков у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 3. – С. 46–52. [Shabanov PD, Lebedev AA, Yakushina ND, et al. Vliyanie fenamina na povedencheskie komponenty obsessivno-kompul’sivnogo i addiktivnogo igrovogo povedeniya v teste zakapyvaniya sharikov u krys. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(3):46-52. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14346-52.
  17. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Зоосоциальное поведение млекопитающих. – СПб., 2006. – 202 с. [Shabanov PD, Rusanovskii VV, Lebedev AA. Zoosocial behavior of mammalians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2006. 202 p. (In Russ.)]
  18. Cabral A, et al. Ghrelin indirectly activates hypophysiotropic CRF Neurons in rodents. PLoS One. 2012;7(2): e31462. doi: 10.1371/journal.pone.0031462.
  19. Decloedt EH, Stein DJ. Current trends in drug treatment of obsessive-compulsive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:233-42. doi: 10.2147/NDT.S3149.
  20. Dickson SL, et al. Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons. Neurosci. 1993;53:303-306. doi: 10.1016/0306-4522(93)90197-N.
  21. Gnanapavan S, et al. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metabolism. 2002;87:2988. doi: 10.1210/jcem.87.6.8739.
  22. Holsen LM, et al. Abnormal relationships between the neural response to high- and low-calorie foods and endogenous acylated ghrelin in women with active and weight-recovered anorexia nervosa. Psychiatry Res. 2014;223:94-103. doi: 10.1016/j.pscychresns.2014.04.015.
  23. Jerlhag E, et al. Glutamatergic regulation of ghrelin-induced activation of the mesolimbic dopamine system. Addict Biol. 2011;16(1):82-91. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00231.x.
  24. Khokhlov PP, Bychkov ER, Lebedev A, Shabanov PD. Ghrelin and steroid hormones in serum of the chronically alcoholized rats. European Neuropsychopharmacology. 2013;23(S2):552. doi: 10.1016/S0924-977X(13)70878-2.
  25. Kojima M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402:656-660. doi: 10.1038/45230.
  26. Koob GF. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory. Pharmacopsychiatry. 2009;42(10):32-41. doi: 10.1055/s-0029-1216356.
  27. Naumenko VS, Bazovkina DV, Semenova AA, et al. Effect of glial cell line-derived neurotrophic factor on behavior and key members of the brain serotonin system in mouse strains genetically predisposed to to behavioraldisorders. J Neurosci Res. 2013;91(12):1628-1638. doi: 10.1002/jnr.23286.
  28. Patterson ZR, et al. Altered metabolic and neurochemical responses to chronic unpredictable stressors in ghrelin receptor-deficient mice. Eur J Neurosci. 2010;32:632-639. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07310.x.
  29. Shabanov PD, Airapetov MI, Sekste EA, et al. Serum unacylated ghrelin concentrations and expression of GHSR mRNA in the rat brain structures after chronic alcoholization and ethanol withdrawal. European Neuropsychopharmacology. 2014;24(S2): S653. doi: 10.1016/S0924-977X(14)71050-8.
  30. Ueberberg B, et al. Expression of ghrelin and its receptor in human tissues. Hormone Metabol Res. 2009;41:814-821. doi: 10.1055/s-0029-1233462.
  31. Veale D, Roberts A. Obsessive-compulsive disorder. Biomed J. 2014;348:2183. doi: 10.1136/bmj.g2183.

Copyright (c) 2017 Yakushina N.D., Tissen I.Y., Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Bychkov E.R., Tsikunov S.G., Shabanov P.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».