Analgesic activity of new ligands of the NMDA receptor complex

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: The activation of spinal cord NMDA receptors is a key factor in the pathogenesis of acute and chronic pain. Therefore, the use of existing NMDA antagonists in analgesic schemes and the development of new compounds targeting the NMDA receptor complex are gaining attention. New ligands of the glutamate NMDA receptor complex are derivatives of imidazole-4,5-dicarboxylic acid. The conformational rigidity of the molecules of imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives allows for increased selectivity of interaction and reduced side effects.

AIM: This study aimed to investigate the analgesic effect of new ligands of the glutamate NMDA receptor complex, which are derivatives of imidazole-4,5-dicarboxylic acid, in rats using the tail-flick test and the formalin test.

MATERIALS AND METHODS: The analgesic activity of the compounds was examined in a model of acute somatic (thermal) pain in the tail-flick test and model of somatic pain induced by algogens in the formalin test. The tested compounds (IEM-303 and IEM-2044) were administered intraperitoneally at doses of 5, 10, 15, and 20 mg/kg. Мetamizole was used as the comparison drug.

RESULTS: The experiments demonstrated a significant dose-dependent analgesic effect of the tested compounds on the experimental models of acute pain at doses of 5–20 mg/kg. The tail-flick latency increased by 1.4–1.7 times in the IEM-2044 and IEM-303 groups compared with the value in the control group.

CONCLUSIONS: The analgesic activity of the tested compounds at 10–20 mg/kg doses was comparable to that of metamizole, indicating the prospect of developing these agents and further searching for effective and safe analgesics in this pharmacological class.

About the authors

Ekaterina E. Yakovleva

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: sampuria@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0270-0217
SPIN-code: 6728-7340

Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Mekhriniso T. Kamalova

Institute of Experimental Medicine

Email: tkamalova@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Mariia A. Brusina

Institute of Experimental Medicine

Email: mashasemen@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8433-120X
SPIN-code: 8953-8772

Cand. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Levon B. Piotrovskiy

Institute of Experimental Medicine

Email: piotrovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8679-1365
SPIN-code: 2927-6178

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Song X-J, Zhao Z-Q. Cooperative interaction among the various regulatory sites within the NMDA receptor-channel complex in modulating the evoked responses to noxious thermal stimuli ot spinal dorsal horn neurons in the cat. Exp Bram Res. 1998;120:257–262. doi: 10.1007/s002210050399
  2. Wolkerstorfer A, Handler N, Buschmann H. Hand-book of pain assessment. Turk D, Melzack R, editors. 3rd ed. New York: Guilford Press; 2011. 542 p.
  3. Behbehani MM, Fields HL. Evidence that an excitatory connection between the periaqueductal gray and nucleus raphe magnus mediates stimulation produced analgesia. Brain Res. 1979;170(1):85–93. doi: 10.1016/0006-8993(79)90942-9
  4. Dickenson AH, Chapman V, Green GM. The pharmacology of excitatory and inhibitory amino acid-mediated events in the transmission and modulation of pain in the spinal cord. Gen Pharmacol: Vascular Syst. 1997;28(5):633–638. doi: 10.1016/S0306-3623(96)00359-X
  5. Wolkerstorfer A, Handler N, Buschmann H. New approaches to treating pain. Bioorg Med Chem Lett. 2016;26(4):1103–1119. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.12.103
  6. Piotrovsky LB, Lishko PV, Maksymyuk AP, et al. A new class of agonists and antagonists of N-methyl-D-aspartic acid receptors — derivatives of imidazole-4,5- and pyrazole-3,4-dicarboxylic acids. Russian journal of physiology. 1999;85(4):523–530. (In Russ.)
  7. Dougherty PM, Willis WD. Enhancement of spinothalamic neuron responses to chemical and mechanical stimuli following combined micro-iontophoretic application of N-methyl-D-aspartic acid and substance P. Pain. 1991;47(1):85–93. doi: 10.1016/0304-3959(91)90015-P
  8. Davydova ON, Boldyre AA Glutamate receptors in neuronal and immune system cells. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2007;1(4):28–34. EDN: MTCWGX
  9. Alyautdin RN. Pharmacology. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 352 p. (In Russ.)
  10. Yakovleva EE, Bychkov ER, Brusina MM, Piotrovsky LB, Shabanov PD. Pharmacological activity of new imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives in dopaminergic transmission suppression ttests in mice and rats. Res Results in Pharmacol. 2020;6(4):51–57. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.57883.
  11. Bespalov AY, Zvartau EE. Neuropsychopharmacology of NMDA-receptor antagonists. Saint Petersburg: Nevsky Dialect; 2000. 297 p. (In Russ.)
  12. Mironov AN, Bunatyan ND. Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Part one. Mironov NA, editor. Moscow: Grif and K; 2013. (In Russ.)
  13. Olivar Т, Laird JM. Differential effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade on nociceptive somatic and visceral reflexes. Pain. 1999;79(1):67–73. doi: 10.1016/S0304-3959(98)00152-3
  14. Lutfy K, Cai SX, Woodward RM, et al. Antinociceptive effects of NMDA and non-NMDA receptor antagonists in the tail flick test in mice. Pain. 1997;70(1):31–40. doi: 10.1016/S0304-3959(96)03290-3
  15. Jeftinija S. Excitatory transmission in the dorsal horn is in part mediated through APV-sensitive NMDA receptors. Neurosci Lett. 1989;96(2):191–196. doi: 10.1016/0304-3940(89)90056-6
  16. Raigorodsky G, Urca G. Spinal antinociceptive effects of excitatory amino acid antagonists: quisqualate modulates the action of N-methyl-D-aspartate. Eur J Pharmacol. 1990;182(1):37–47. doi: 10.1016/0014-2999(90)90491-N
  17. Yaksh TL, Hua X-Y, Kalcheva I, et al. The spinal biology in humans and animals of pain states generated by persistent small afferent input. PNAS. 1999;96(14):7680–7686. doi: 10.1073/pnas.96.14.7680
  18. McNamara CR, Mandel-Brehm J, Bautista DM, et al. TRPA1 mediates formalin-induced pain. PNAS USA. 2007;104(33):13525–13530. doi: 10.1073/pnas.0705924104

Copyright (c) 2024 ECO-vector LLC

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».