Динамика стимулирующих эффектов гонадотропина и тиенопиримидинового производного TP03 на овуляцию и овариальный стероидогенез у неполовозрелых самок крыс с применением фолликулостимулирующего гормона

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Для индукции овуляции и коррекции репродуктивных расстройств у женщин широко используют препараты гонадотропинов, в первую очередь хорионический гонадотропин человека (ХГч), но они характеризуются рядом побочных эффектов. Возможной альтернативой являются низкомолекулярные аллостерические агонисты рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГР), в том числе разработанные нами тиено[2,3-d]пиримидиновые производные.

Цель — сравнительное изучение влияния тиено[2,3-d]пиримидина TP03 и ХГЧ на массу яичников, образование желтых тел, уровни эстрадиола, прогестерона и лютеинизирующего гормона в крови неполовозрелых самок крыс, предварительно обработанных препаратом фолликулостимулирующего гормона Фоллимаг®, а также их влияние на экспрессию овариальных генов, кодирующих ЛГР и ключевые компоненты стероидогенеза.

Материалы и методы. TP03 вводили в дозе 20 мг/кг (внутрибрюшинно), ХГЧ в дозе 15 МЕ/крыса (подкожно), оба через 48 ч после инъекции препарата Фоллимаг®. Исследуемые показатели изучали через 1, 2, 4, 8, 16 и 24 ч после введения TP03 или ХГЧ. Уровни гормонов в крови определяли с помощью иммуноферментного анализа, экспрессию генов в яичниках — с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Аллостерический ЛГР-агонист TP03 повышал массу яичников, продукцию прогестерона в крови и экспрессию стероидогенных генов, кодирующих холестерин-транспортирующий белок StAR и цитохромы CYP11A1 и CYP17A1, а также стимулировал образование желтых тел (через 16–24 ч после обработки). Временная динамика его стимулирующих эффектов была сходной с таковой ХГЧ, хотя их величина в небольшой степени уступала таковой гонадотропина. Более умеренным было и вызываемое TP03 снижение уровня эстрадиола в крови и экспрессии гена ароматазы в яичниках. В отличие от ХГЧ, который через 8 ч после обработки подавлял экспрессию гена, кодирующего ЛГР, TP03 сохранял высокий уровень экспрессии этого гена, предотвращая снижение чувствительности яичников к эндогенному лютеинизирующему гормону.

Заключение. Таким образом, TP03 является хорошим кандидатом на роль индуктора овуляции, действуя более мягко в сравнении с ХГЧ в отношении стимуляции овариального стероидогенеза, что снижает риски развития синдрома гиперстимуляции яичников и резистентности овариальных клеток к гонадотропинам.

Об авторах

Кира Викторовна Деркач

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: derkatch_k@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6555-9540
SPIN-код: 6925-1558

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Андрей Андреевич Бахтюков

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: bahtyukov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2060-2020
SPIN-код: 7073-0586

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Виктор Николаевич Сорокоумов

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: sorokoumov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4917-2175
SPIN-код: 1042-8142

канд. хим. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Егор Александрович Диденко

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: didenkoegor58@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5217-0624
SPIN-код: 5115-8389
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Ирина Владимировна Романова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: irinaromanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0348-0631
SPIN-код: 8891-8186

д-р биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Юрьевна Морина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: irinamorina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2252-0088
SPIN-код: 3489-8842

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Иван Антонович Лебедев

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: lebedevivan9@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3917-4414
SPIN-код: 7084-4360
Россия, Санкт-Петербург

Любовь Владимировна Баюнова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: bayunoval@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5543-8657
SPIN-код: 2833-2978

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Александр Олегович Шпаков

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: alex_shpakov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4293-3162
SPIN-код: 6335-8311

д-р биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Martinez F, Racca A, Rodríguez I, Polyzos NP. Ovarian stimulation for oocyte donation: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2021;27(4):673–696. doi: 10.1093/humupd/dmab008
  2. Segaloff DL, Wang HY, Richards JS. Hormonal regulation of luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor mRNA in rat ovarian cells during follicular development and luteinization. Mol Endocrinol. 1990;4(12):1856–1865. doi: 10.1210/mend-4-12-1856
  3. Menon B, Sinden J, Franzo-Romain M, et al. Regulation of LH receptor mRNA binding protein by miR-122 in rat ovaries. Endocrinology. 2013;154(12):4826–4834. doi: 10.1210/en.2013-1619
  4. Menon B, Gulappa T, Menon KM. miR-122 regulates LH receptor expression by activating sterol response element binding protein in rat ovaries. Endocrinology. 2015;156(9):3370–3380. doi: 10.1210/en.2015-1121
  5. Jiang X, Dias JA, He X. Structural biology of glycoprotein hormones and their receptors: insights to signaling. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):424–451. doi: 10.1016/j.mce.2013.08.021
  6. Casarini L, Simoni M. Recent advances in understanding gonadotropin signaling. Fac Rev. 2021;10:41. doi: 10.12703/r/10-41
  7. Namavar Jahromi B, Parsanezhad ME, Shomali Z, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: a narrative review of its pathophysiology, risk factors, prevention, classification, and management. Iran J Med Sci. 2018;43(3):248–260.
  8. Shen X, Yang Q, Li L, Lu W. Clinical pregnancy and incidence of ovarian hyperstimulation syndrome in high ovarian responders receiving different doses of hCG supplementation in a GnRH-agonist trigger protocol. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:2180933. doi: 10.1155/2021/2180933
  9. Cerrillo M, Rodríguez S, Mayoral M, et al. Differential regulation of VEGF after final oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG: a rationale for OHSS reduction. Fertil Steril. 2009;91(4 Suppl): 1526–1528. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.08.118
  10. Miller I, Chuderland D, Ron-El R, et al. GnRH agonist triggering modulates PEDF to VEGF ratio inversely to hCG in granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):E1428–E1436. doi: 10.1210/jc.2015-2312
  11. Engmann LL, Maslow BS, Kaye LA, et al. Low dose human chorionic gonadotropin administration at the time of gonadotropin releasing-hormone agonist trigger versus 35 h later in women at high risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome — a prospective randomized double-blind clinical trial. J Ovarian Res. 2019;12(1):8. doi: 10.1186/s13048-019-0483-7
  12. Heitman LH, Oosterom J, Bonger KM, et al. [3H]Org 43553, the first low-molecular-weight agonistic and allosteric radioligand for the human luteinizing hormone receptor. Mol Pharmacol. 2008;73(2):518–524. doi: 10.1124/mol.107.039875
  13. van Koppen CJ, Zaman GJ, Timmers CM, et al. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):503–514. doi: 10.1007/s00210-008-0318-3
  14. Nataraja SG, Yu HN, Palmer SS. Discovery and development of small molecule allosteric modulators of glycoprotein hormone receptors. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:142. doi: 10.3389/fendo.2015.00142
  15. Derkach K.V., Dar’in D.V., Bakhtyukov A.A., et al. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochem Mosc Suppl Ser A. 2016;10:294–300. doi: 10.1134/S1990747816030132
  16. Bakhtyukov AA, Derkach KV, Sorokoumov VN, et al. The effects of separate and combined treatment of male rats with type 2 diabetes with metformin and orthosteric and allosteric agonists of luteinizing hormone receptor on steroidogenesis and spermatogenesis. Int J Mol Sci. 2021;23(1):198. doi: 10.3390/ijms23010198
  17. van de Lagemaat R, Timmers CM, et al. Induction of ovulation by a potent, orally active, low molecular weight agonist (Org 43553) of the luteinizing hormone receptor. Hum Reprod. 2009;24(3):640–648. doi: 10.1093/humrep/den412
  18. van de Lagemaat R, Raafs BC, van Koppen C, et al. Prevention of the onset of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in the rat after ovulation induction with a low molecular weight agonist of the LH receptor compared with hCG and rec-LH. Endocrinology. 2011;152(11):4350–4357. doi: 10.1210/en.2011-1077
  19. Fokina EA, Derkach KV, Bakhtyukov AA, et al. stimulation of ovulation in immature female rats using orthosteric and allosteric luteinizing hormone receptor agonists. Dokl Biochem Biophys. 2022;507(1):345–349. doi: 10.1134/S1607672922340063
  20. Pedersen T, Peters H. Proposal for a classification of oocytes and follicles in the mouse ovary. J Reprod Fertil. 1968;17(3):555–557. doi: 10.1530/jrf.0.0170555
  21. Hirshfield AN. Development of follicles in the mammalian ovary. Int Rev Cytol. 1991;124:43–101. doi: 10.1016/s0074-7696(08)61524-7
  22. Schmittgen TD, Livak KJ. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method. Nat Protoc. 2008;3(6):1101–1108. doi: 10.1038/nprot.2008.73
  23. Hsueh AJ, Adashi EY, Jones PB, Welsh TH Jr. Hormonal regulation of the differentiation of cultured ovarian granulosa cells. Endocr Rev. 1984;5(1):76–127. doi: 10.1210/edrv-5-1-76
  24. Palermo R. Differential actions of FSH and LH during folliculogenesis. Reprod Biomed Online. 2007;15(3):326–337. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60347-1
  25. Conforti A, Vaiarelli A, Cimadomo D, et al. Pharmacogenetics of FSH Action in the Female. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:398. doi: 10.3389/fendo.2019.00398
  26. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011;32(1):81–151. doi: 10.1210/er.2010-0013
  27. Singh P, Krishna A. Effects of GnRH agonist treatment on steroidogenesis and folliculogenesis in the ovary of cyclic mice. J Ovarian Res. 2010;3:26. doi: 10.1186/1757-2215-3-26
  28. Riccetti L, Yvinec R, Klett D, et al. human luteinizing hormone and chorionic gonadotropin display biased agonism at the LH and LH/CG receptors. Sci Rep. 2017;7(1):940. doi: 10.1038/s41598-017-01078-8
  29. Soares SR. Etiology of OHSS and use of dopamine agonists. Fertil Steril. 2012;97(3):517–522. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.046
  30. Li Y, Fang L, Zhang R, et al. Melatonin stimulates VEGF expression in human granulosa-lutein cells: A potential mechanism for the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:110981. doi: 10.1016/j.mce.2020.110981
  31. Veldhuis JD, Liu PY, Takahashi PY, Keenan DM. Dynamic testosterone responses to near-physiological LH pulses are determined by the time pattern of prior intravenous LH infusion. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(6):E720–E728. doi: 10.1152/ajpendo.00200.2012

© Эко-Вектор, 2024

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07

 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».