A new ghrelin receptor antagonist, agrelax, reduces emotional overeating caused by the stimulation of the lateral hypothalamus reward zone in well-fed rats

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Ghrelin receptor antagonists hold promise for the treatment of eating disorders. The reward zone of the lateral hypothalamus has been proposed as a target for mediating the effects of the ghrelin system in emotional overeating.

AIM: This study aimed to evaluate the effects of a new ghrelin receptor antagonist, agrelax, on emotional overeating induced by the stimulation of the reward zone of the lateral hypothalamus in well-fed rats.

MATERIALS AND METHODS: Male Wistar rats were trained to self-stimulate in a Skinner box. After training, a feeder was placed in the Skinner box, and a food-conditioned reflex was developed in the rats for 5 days. Then, the reaction of food self-deprivation, i.e., behavior under conditions of choice of self-stimulation or food intake, was assessed.

RESULTS: The reaction of food self-deprivation when the animals did not approach the feeder was >10% of the threshold current. Self-stimulation of the lateral hypothalamus with a threshold current caused numerous approaches to the feeder and food intake. Sulpiride, a dopamine D2/D3 antagonist (5 and 20 mg/kg ip), administered to well-fed rats reduced both feeding behavior and the intensity of self-stimulation in the food self-deprivation test at threshold currents. The ghrelin receptor antagonists [D-LYS3]-GHRP-6 and the novel antagonist agrelax (1 µg/µL, 20 µL intranasally) also reduced both feeding behavior and the intensity of self-stimulation under these conditions.

CONCLUSIONS: Ghrelin and dopamine receptors are involved in emotional overeating. Agrelax, a novel ghrelin receptor antagonist, reduces emotional overeating induced by the activation of the lateral hypothalamic reward system. Because emotional overeating is strongly associated with clinical eating disorders such as bulimia and binge-eating disorder, the use of ghrelin antagonists to treat and prevent this problem is promising.

About the authors

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Valeria V. Lukashkova

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Viktor A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Email: vitya-lebedev-57@mail.ru

Dr. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikolai S. Efimov

Institute of Experimental Medicine

Email: efimov.nick@rambler.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Sultson H, Kukk K, Akkermann K Positive and negative emotional eating have different associations with overeating and binge eating: construction and validation of the positive-negative emotion-al eating scale. Appetite. 2017;116:423–430. doi: 10.1016/j.ap-pet.2017.05.035
  2. Bongers P, De Graaff A, Jansen A. ‘Emotional’ does not even start to cover it: Generalization of overeating in emotional eaters. Appetite. 2016;96:611–616. doi: 10.1016/j.appet.2015.11.004
  3. Pompili S, Laghi F. Binge eating and binge drinking among adolescents: The role of drinking and eating motives. J Health Psychol. 2017;24(11):1505–1516. doi: 10.1177/1359105317713359
  4. Margules DL, Olds J Identical “feeding“ and “rewarding” systems in the lateral hypothalamus of rats. Science. 1962;135(3501): 374–385. doi: 10.1126/science.135.3501.374
  5. Spies G Food versus intracranial self-stimulation reinforcement in food-deprived rats. J Comp Physiol Psychol. 1965;60(2):153–157. doi: 10.1037/h0022367
  6. Lebedev AA, Bessolova YuN, Efimov NS, et al. Role of orexin peptide system in emotional overeating induced by brain reward stimulation in fed rats. Research Results in Pharmacology. 2020;6(1):81–91. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.52180
  7. Lebedev AA, Bessolova YuN, Efimov NS, et al. Self-stimulation of the lateral hypothalamus by threshold current induces emotional overeating under conditions of food self-deprivation in satiated rats: the role of the orexin and dopaminergic systems of the brain. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2021;19(4): 421–429. doi: 10.17816/RCF194421-429
  8. Wang Y, Eddison M, Fleishman G, et al. EASI-FISH for thick tissue defines lateral hypothalamus spatio-molecular organization. Cell. 2021;184(26):6361–6377.e24. doi: 10.1016/j.cell.2021.11.024
  9. Mitchell V, Bouret S, Beauvillain JC, et al. Comparative distribution of mRNA encoding the growth hormone secretagogue-receptor (GHS-R) in Microcebus murinus (Primate, lemurian) and rat forebrain and pituitary. J Comp Neurol. 2001;429(3):469–489. doi: 10.1002/1096-9861(20010115)429:3<469::aid-cne8>3.0.co;2-#
  10. Cornejo MP, Denis R, Romero GG, et al. Ghrelin treatment induces rapid and delayed increments of food intake: a heuristic model to explain ghrelin’s orexigenic effects. Cell Mol Life Sci. 2021;78(19–20): 6689–6708. doi: 10.1007/s00018-021-03937-0
  11. Yanagi S, Sato T, Kangawa K, Nakazato M. The homeostatic force of ghrelin. Cell Metab. 2018;27(4):786–804. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.008
  12. Lopez-Ferreras L, Richard JE, Anderberg RH, et al. Ghrelin’s control of food reward and body weight in the lateral hypothalamic area is sexually dimorphic. Physiol Behav. 2017;176:40–49. doi: 10.1016/j.physbeh.2017.02.011
  13. Lebedev AA, Lukashkova VV, Pshenichnaya AG, et al. A new ghrelin receptor antagonist agrelax participates in the control of emotional-explorative behavior and anxiety in rats. Psychopharmacology & Biological Narcology. 2023;14(1):71–76. doi: 10.17816/phbn321624
  14. Konig KP, Klippel AA. The rat brain: a stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem. Williams and Wilkins, Baltimore; 1963. 162 p.
  15. Frank RA, Preshaw RL, Stutz RM, Valenstein ES. Lateral hypothalamic stimulation: stimulus-bound eating and self-depri-vation. Physiol Behav. 1982;29(1):17–21. doi: 10.1016/0031-9384(82)90359-6
  16. Wise RA. Forebrain substrates of reward and motivation. J Comp Neurol. 2005;493(1):115–121. doi: 10.1002/cne.20689
  17. McGregor IS, Atrens DM. Prefrontal cortex self-stimulation and energy balance. Behav Neurosci. 1991;105(6):870–883. doi: 10.1037/0735-7044.105.6.870
  18. Nakajima S, Baker JD. Effects of D2 dopamine receptor blockade with raclopride on intracranial self-stimulation and food-reinforced operant behaviour. Psychopharmacology (Berl). 1989;98(3):330–333. doi: 10.1007/BF00451683
  19. Thyssen IYu, Yakushina ND, Lebedev AA, et al. Effects of OX1R Orexin A receptor antagonist SB-408124 on compulsive behavior and anxiety level after vital stress in rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2018;16(1):34–42. doi: 10.17816/RCF16134-42
  20. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, et al. Neural correlates of food addiction. Archives of General Psychiatry. 2011;68(8):808–816. doi: 10.1001/archgenpsychia-try.2011.32
  21. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, et al. Enhanced striatal dopamine release during food stimulation during binge eating disorder. Obesity (Silver Spring). 2011;19(8):1601–1608. doi: 10.1038/oby.2011.27
  22. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(1):29–39. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019
  23. Roik RO, Lebedev AA, Shabanov PD. The value of extended amygdala structures in emotive effects of narcogenic with diverse chemical structure. Research Results in Pharmacology. 2019;5(3):11–19. doi: 10.3897/npharmacology.5.38389
  24. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, et al. Role of orexin/hypocretin in reward seeking and addiction: implications for obesity. Physiol Behav. 2010;100(5):419–428. doi: 10.1016/j.physbeh.2010.03.009
  25. Koob GF. A role for brain stress system in addiction. Neuron. 2008;59(1):11–34. doi: 10.1016/j.neuron.2008.06.012
  26. Stuber GD, Wise RA. Lateral hypothalamic circuits for feeding and reward. Nature Neuroscience. 2016;19(2):198–205. doi: 10.1038/nn.4220
  27. Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Farkas I, et al. The amygdala as a neurobiological target for ghrelin in rats: neuroanatomical, electrophysiological and behavioral evidence. PloS One. 2012;7(10):e46321. doi: 10.1371/journal.pone.0046321
  28. Barrile F, Cassano D, Fernandez G, et al. Ghrelin’s orexigenic action in the lateral hypothalamic area involves indirect recruitment of orexin neurons and arcuate nucleus activation. Psychoneuroendocrinology. 2023;156:106333. doi: 10.1016/j.psyneuen.2023.106333

Copyright (c) 2023 ECO-vector



 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».