Bis-methylamides of 1,2-dialkyl substituted imidazole-4,5-dicarboxylic acids: preparation and antinociceptive activity

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Searching for substances with high analgesic activity is one of the main problems of modern medicine. N-methyl-D-aspartate receptors present in all areas of the central nervous system responsible for reaction on pain stimulation. Moreover, peripheral glutamate receptors may be directly involved in the genesis of pain reactions. Therefore, it is of interest to search for new analgesics among N-methyl-D-aspartate receptor ligands.

AIM: To develop a preparative method of synthesis and to investigate the antinociceptive activity of 1,2-dialkylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-methylamides on the example of 2-propyl-1-ethylimidazole-4,5-dicarboxylic acid bis-methylamide.

MATHERIALS AND METHODS: 1-Ethyl-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-methylamide was obtained using methods of organic synthesis. The Gaffner test of mechanical irritation of the base of the tail and the hot water tail-flick test in mice were selected to study the antinociceptive activity.

RESULTS: It was shown that the amidation of 2-substituted imidazole-4,5-dicarboxylic acids dimethyl ether followed by the alkylation of the resulting 2-substituted imidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-amide is а preferable method of the two alternative for obtaining of 1,2-dialkylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-amides. It was shown that 1-ethyl-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-methylamide exhibits pronounced antinociceptive activity exceeding the activity of the comparative drugs analgin and ketorolac.

CONCLUSIONS: A preparative method for the synthesis of 1,2-dialkylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-amides is proposed. The dose-dependent antinociceptive activity of 1-ethyl-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-methylamide was shown. 1-Ethyl-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acids bis-methylamide exhibits antinociceptive activity exceeding the activity of analgin and ketorolac.

About the authors

Polina P. Kropacheva

Saint-Petersburg State Institute of Technology (Technical University); Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: p.kropacheva99@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1625-1108

student, student assistant

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Larisa G. Kubarskaya

Institute of Experimental Medicine; Golikov Research Clinical Center of Toxicology under the Federal Medical Biological Agency

Email: larkub@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7622-0390

Cand. Sci. (Biology), engineer, Senior Research Associate

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Mariia A. Brusina

Institute of Experimental Medicine

Email: mashasemen@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8433-120X

Cand. Sci. (Chemistry), Research Associate

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Filatova EG. Rules for choosing an analgesic for the most effective and safe pain therapy. Lecheniye zabolevaniy nervnoy sistemy. 2012;2(10):21–28. (In Russ.) EDN: RHCWHT
  2. Loskutova EE. Transformation of consumer preferences in the market of OTC drugs. Remedium. 2012;(4):48–50. (In Russ.) EDN: OXKKTN
  3. Strachunsky LS, Kozlov SN. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (methodical manual). Available from: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs/npvs.shtml. Accessed: March 28, 2024. (In Russ.)
  4. Churyukanov V, Churyukanov M. Pharmacology of painkillers. Vrach. 2002;(4):29–33. (In Russ.) EDN: WGDQVV
  5. Spasov AA, Grechko OYu, Shtareva DM, Anisimova VA. Analgesic properties of morpholinoethylimidazobenzimidazole derivative RU-1205. Experimental and clinical pharmacology. 2013;76(9):15–18. EDN: SVXXOP doi: 10.30906/0869-2092-2013-76-9-15-18
  6. Davydova ON, Boldyrev AA. Glutamate receptors in cells of the nervous and immune systems. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2007;1(4):28–34. (In Russ.) EDN: MTCWGX
  7. Vane AM. Pain syndromes in neurological practice. Moscow: MEDpress-inform; 2001. 372 p. (In Russ.)
  8. Carlton SM, Coggeshall RE. Inflammation-induced changes in peripheral glutamate receptor populations. Brain Res. 1999;820:63–70. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01328-6
  9. Efremov OM, Alexandrova IYa, Kulikov SV, et al. The effect of a number of imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives on the activity of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors. Experimental and clinical pharmacology. 2005;68(1):7–9. EDN: SZWZVD doi: 10.30906/0869-2092-2005-68-1-7-9
  10. Piotrovsky LB, Lishko PV, Maksimyuk AP, et al. A new class of agonists and antagonists of N-methyl-D-aspartic acid receptors are derivatives of imidazole-4,5- and pyrazole-3,4-dicarboxylic acids. Russian Journal of Phisiology. 1999;85(4):523–530. (In Russ.)
  11. Lishko PV, Piotrovsky LB, Maksimyuk AP, et al. Dependence of pharmacological activity of new NMDA agonists and antagonists on their chemical structure. Neurophysiology. 1999;31:147–149. doi: 10.1007/BF02515058
  12. Yakovleva EE, Focsha SP, Brusina MA, et al. Studying the anticonvulsive activity of new ligands of NDMA-receptor complex – imidazole-4,5-dicarbonic acid derivatives. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2020;18(2):149–154. EDN: XKEHDC doi: 10.17816/RCF182149-154
  13. Dergachev VD, Yakovleva EE, Brusina MA, et al. Antiparkinsonian activity of new N-methyl-D-aspartate receptor ligands in arecoline hyperkinesis test. Medical Council. 2021;12:406–412. EDN: YKVVXC doi: 10.21518/2079-701X-2021-12-406-412
  14. Alexandrova IYa, Khrustaleva VS, Khromov-Borisov NV. Diamides of 1-alkyl imidazole-4,5-dicarboxylic acid. Zhurnal organicheskoy khimii. 1983;19:416–420. (In Russ.)
  15. Baures PW, Rush JR, Wiznycia AV, et al. Intramolecular hydrogen bonding and intermolecular dimerization in the crystal structures of imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives. Cryst Growth Des. 2002;2(6):653–664. doi: 10.1021/cg025549j
  16. Wiznycia AV, Baures PW. An improved method for the synthesis of dissymmetric N,N’-disubstituted imidazole-4,5-dicarboxamides. J Org Chem. 2002;67(20):7151–7154. doi: 10.1021/jo025536c
  17. Eis K, Ackerstaff J, Wagner S, et al. Amido-substituted azole compounds. World intellectual property organization WO 2017055313A1. 2017 Apr 6. Available from: https://patents.google.com/patent/WO2017055313A1/en. Accessed: Oct 28, 2024.
  18. Porai-Koshits BA, Kharkharova GM. Synthesis and properties of some benzimidazole derivatives. Interaction of o-phenylenediamine with some carboxylic acids. Zhurnal obshchey khimii. 1955;25(10):2138–2185. (In Russ.)
  19. Pool WO, Harwood HJ, Ralston AW. 2-Alkylbenzimidazoles as derivatives for the identification of aliphatic acids. J Am Chem Soc. 1937;59:178–179.
  20. Brusina MA. Synthesis, properties and biological activity of 1-, 2- and 1,2-substituted imidazole-4,5-dicarboxylic acids [dissertation]. Saint Petersburg; 2018. 151 p. Available from: https://www.dissercat.com/content/sintez-svoistva-i-biologicheskaya-aktivnost-1-2-i-12-zameshchennykh-imidazol-45-dikarbonovyk. Accessed: Oct 28, 2024. (In Russ.)
  21. Patent RUS No. 2665712/ 04.09.2018. Byul. No. 25. Piotrovsky LB, Brusina MA, Nikolaev DN, et al. Method for obtaining 1- and 1,2-dialkyl(aryl)-imidazole-4,5-dicarboxylic acids. Available from: https://patentimages.storage.googleapis.com/a8/c8/36/bdc3a168e0c8ea/RU2665712C1.pdf. Accessed: Oct 28, 2024. (In Russ.)
  22. Hosmane RS, Sood RK. Ring-expanded nucleosides and nucleotides. United States patent US 6677310B1. 2004 Jan 13. Available from: https://patents.google.com/patent/US6677310B1/en. Accessed: Oct 28, 2024.
  23. Babu, K.S., Reddy M.S., Tagore A.R. Efficient synthesis of olmesartan medoxomil, an antihypertensive drug. Synth Commun. 2009;39(2):291–298. doi: 10.1080/00397910802372558

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure. Practically possible ways to obtain bis-methylamides 1,2-dialkyl-4,5-IDC on the example of the preparation of 2-propyl-1-ethyl-4,5-dicarboxylic acids bis-methylamide (6)

Download (111KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».