Влияние производных 3-формилхромона на реакции нейровоспаления и регуляторные пути JNK и NF-κB

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Нейровоспаление — значимая составляющая патогенеза ишемии головного мозга. В прогрессировании воспаления мозговой ткани ведущую роль играют сигнальные пути JNK (c-Jun N-концевая киназа) и NF-κB (ядерный фактор κB), которые могут представлять перспективную мишень для терапевтического воздействия.

Цель — оценить влияние новых производных 3-формилхромона на ход реакций нейровоспаления и активность трансляционных путей JNK и NF-κB в мозговой ткани у крыс в условиях церебральной ишемии.

Материалы и методы. Ишемию головного мозга моделировали у крыс линии Wistar путем необратимой правосторонней окклюзии средней мозговой артерии. Исследуемые соединения и референт (этилметилгидроксипиридина сукцинат) вводили per os в дозах 30 и 100 мг/кг соответственно. После 72-часового периода ишемии у крыс в их спинномозговой жидкости оценивали изменение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α. В мозговой ткани методом иммуноферментного анализа определяли содержание JNK и NF-κB.

Результаты. Применение исследуемых соединений 3FC1, 3FC2, 3FC4 и 3FC5, а также препарата сравнения способствовало уменьшению содержания провоспалительных маркеров в ликворе. При этом наиболее значимое снижение отмечено при введении животным соединения 3FC5, а именно: концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α была ниже относительно аналогичных показателей группы животных без лечения на 30,0, 64,5, 48,5 и 56,6 % соответственно (p < 0,05). Фторсодержащее соединение 3FC3 существенно не влияло на течение реакций воспаления мозговой ткани у крыс. Оценка изменения активности JNK и NF-κB показала, что изучаемые вещества ингибируют NF-κB-трансляционный путь и не воздействуют на JNK, что, вероятно, связано с особенностями активации этих сигнальных путей и антиокислительным потенциалом исследуемых молекул.

Заключение. Применение соединений, производных 3-формилхромона, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга способствует уменьшению реакций нейровоспаления посредством ингибирования пути NF-κB, не влияя при этом на активность JNK-зависимой сигнальной системы. Веществом с самым высоким фармакологическим эффектом оказалось соединение 3FC5, которое содержит в своей структуре пространственно затрудненный фенольный гидроксил.

Об авторах

Дмитрий Игоревич Поздняков

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал Волгоградского государственного медицинского университета

Автор, ответственный за переписку.
Email: pozdniackow.dmitry@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5595-8182
SPIN-код: 6764-0279

канд. фарм. наук, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии

Россия, Пятигорск

Список литературы

  1. Hayashi K., Nikolos F., Lee Y.C. et al. Tipping the immunostimulatory and inhibitory DAMP balance to harness immunogenic cell death // Nat. Commun. 2020. Vol. 11, No. 1. P. 6299. doi: 10.1038/s41467-020-19970-9
  2. Jayaraj R.L., Azimullah S., Beiram R. et al. Neuroinflammation: friend and foe for ischemic stroke // J. Neuroinflammation. 2019. Vol. 16, No. 1. P. 142. doi: 10.1186/s12974-019-1516-2
  3. Maida C.D., Norrito R.L., Daidone M. et al. Neuroinflammatory mechanisms in ischemic stroke: focus on cardioembolic stroke, background, and therapeutic approaches // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, No. 18. P. 6454. doi: 10.3390/ijms21186454
  4. Garcia-Bonilla L., Moore J.M., Racchumi G. et al. Inducible nitric oxide synthase in neutrophils and endothelium contributes to ischemic brain injury in mice // J. Immunol. 2014. Vol. 193, No. 5. P. 2531–2537. doi: 10.4049/jimmunol.1400918
  5. Mázala D.A., Grange R.W., Chin E.R. The role of proteases in excitation-contraction coupling failure in muscular dystrophy // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2015. Vol. 308, No. 1. P. C33–C40. doi: 10.1152/ajpcell.00267.2013
  6. Dong X., Gao J., Zhang C.Y. et al. Neutrophil membrane-derived nanovesicles alleviate inflammation to protect mouse brain injury from ischemic stroke // ACS Nano. 2019. Vol. 13, No. 2. P. 1272–1283. doi: 10.1021/acsnano.8b06572
  7. Emsley H.C., Smith C.J., Georgiou R.F. et al. A randomised phase II study of interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke patients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. Vol. 76, No. 10. P. 1366–1372. doi: 10.1136/jnnp.2004.054882
  8. Tuttolomondo A., Di Sciacca R., Di Raimondo D. et al. Inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke treatment // Curr. Top. Med. Chem. 2009. Vol. 9, No. 14. P. 1240–1260. doi: 10.2174/156802609789869619
  9. Bath P.M., Iddenden R., Bath F.J. et al. Tirilazad for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. Vol. 4. P. CD002087. doi: 10.1002/14651858.CD002087
  10. Серегин В.И., Дронова Т.В. Применение мексидола в интенсивной терапии острого тяжелого ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015. Т. 115, № 3–2. С. 85–87.
  11. Lees K.R., Diener H.C., Asplund K. et al. UK-279,276, a neutrophil inhibitory glycoprotein, in acute stroke: tolerability and pharmacokinetics // Stroke. 2003. Vol. 34, No. 7. P. 1704–1709. doi: 10.1161/01.STR.0000078563.72650.61
  12. Pozdnyakov D.I., Voronkov A.V., Rukovitsyna V.M. Chromon-3-aldehyde derivatives restore mitochondrial function in rat cerebral ischemia // Iran J. Basic Med. Sci. 2020. Vol. 23, No. 9. P. 1172–1183. doi: 10.22038/ijbms.2020.46369.10710
  13. Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A. et al. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research // PLoS Biol. 2020. Vol. 18, No. 7. P. e3000410. doi: 10.1371/journal.pbio.3000410
  14. Tamura A., Graham D.I., McCulloch J., Teasdale G.M. Focal cerebral ischaemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981. Vol. 1, No. 1. P. 53–60. doi: 10.1038/jcbfm.1981.6
  15. Поздняков Д.И. Применение 4-гирокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты уменьшает интенсивность нейровоспаления у крыс при церебральной ишемии // Забайкальский медицинский вестник. 2021. № 1. С. 59–67. doi: 10.52485/19986173_2021_1_59
  16. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Оганесян Э.Т. и др. Анти-апоптотическое действие производных 3-формилхромона в условиях экспериментальной ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021. Т. 84, № 7. С. 6–10. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-7-6-10
  17. Li Y., Zhang B., Liu X.W. et al. An applicable method of drawing cerebrospinal fluid in rats // J. Chem. Neuroanat. 2016. Vol. 74. P. 18–20. doi: 10.1016/j.jchemneu.2016.01.009
  18. Sun J., Nan G. The mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway as a discovery target in stroke // J. Mol. Neurosci. 2016. Vol. 59, No. 1. P. 90–98. doi: 10.1007/s12031-016-0717-8
  19. Harari O.A., Liao J.K. NF-κB and innate immunity in ischemic stroke // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 1207. P. 32–40. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05735.x
  20. Chen T., Zhang X., Zhu G. et al. Quercetin inhibits TNF-α induced HUVECs apoptosis and inflammation via downregulating NF-κB and AP-1 signaling pathway in vitro // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, No. 38. P. e22241. doi: 10.1097/MD.0000000000022241
  21. Al-Rasheed N.M., Fadda L.M., Al-Rasheed N.M. et al. Down-regulation of NFκB, Bax, TGF-β, Smad-2mRNA expression in the livers of carbon tetrachloride treated rats using different natural antioxidants // Brazilian Archives of Biology and Technology. 2016. Vol. 59. doi: 10.1590/1678-4324-2016150553
  22. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сардарян И.С. и др. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола // Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016. Т. 4. С. 19–30.
  23. Yang Z.H., Lu Y.J., Gu K.P. et al. Effect of ulinastatin on myocardial ischemia-reperfusion injury through JNK and P38 MAPK signaling pathways // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23, No. 19. P. 8658–8664. doi: 10.26355/eurrev_201910_19183
  24. Оганесян Э.Т., Шатохин С.С., Глушко А.А. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО·) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. I. Производные коричной кислоты, халкона и флаванона // Фармация и фармакология. 2019. Т. 7, № 1. С. 53–66. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-53-66

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн исследования: 3FC1, 3FC2, 3FC3, 3FC4, 3FC5 — исследуемые органические соединения (см. текст); ЭГМПС — этилметилгидроксипиридина сукцинат; JNK — c-Jun N-концевая киназа; NF-κB— ядерный фактор κB; ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли

Скачать (234KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение концентрации NF-κB в мозговой ткани крыс на фоне введения исследуемых соединений (3FC1, 3FC2, 3FC3, 3FC4, 3FC5) и этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). Статистически значимо относительно (критерий Ньюмена – Кейлса, p < 0,05): # ложнооперированной (ЛО) группы крыс; * группы крыс негативного контроля (НК); ∆ группы крыс, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат; µ получавших соединение 3FC5

Скачать (75KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Изменение концентрации c-Jun N-концевой киназы в мозговой ткани крыс на фоне введения исследуемых соединений (3FC1, 3FC2, 3FC3, 3FC4, 3FC5) и этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). # Статистически значимо относительно ложнооперированных (ЛО) крыс (критерий Ньюмена – Кейлса, p < 0,05). НК — группа негативного контроля

Скачать (89KB)
Метаданные

© Поздняков Д.И., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».