Особенности состава микробиоты кишечника у пациентов с рассеянным склерозом, получающих пероральные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Гетерогенный дисбиоз кишечного микробиома является частым признаком рассеянного склероза. В этом пилотном исследовании мы сравнили уровень некоторых кишечных бактерий у пациентов с рассеянным склерозом, которые получали пероральные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, и у пациентов без терапии.

Материалы и методы. В исследование вошли пациенты с ремиттирующим или вторично прогрессирующим / первично прогрессирующим рассеянным склерозом. Пациенты с рассеянным склерозом получали лечение финголимодом (n = 31), терифлуномидом (n = 21) или не получали лечения (n = 31). Уровни бактерий в образцах стула определяли методом культивирования и полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени.

Результаты. Выявлены различия в уровнях симбиотических и условно-патогенных бактерий в образцах фекалий пациентов с рассеянным склерозом, которые получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, и пациентов без терапии. Кроме того, у этих пациентов существовала разница в спектре расстройств желудочно-кишечного тракта. У пациентов, получавших финголимод, уровень некоторых видов бактерий был снижен по сравнению с пациентами без терапии, включая Escherichia coli с нормальной ферментативной активностью, Sutterella wadsworthensis (тип Proteobacteria), бутират-продуцирующие бактерии Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii и Ruminococcus spp. (тип Firmicutes, класс Clostridia). У пациентов, получавших терифлуномид, наблюдалось снижение уровня Lactobacillus spp. и Enterococcus spp. (тип Firmicutes, класс Bacilli) и Ruminococcus spp. Повышенный уровень Bifidobacterium spp. отмечен у пациентов всех групп с более высокими баллами по шкале EDSS.

Выводы. Исследование показало негативное влияние пероральных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на состав кишечной микробиоты и расстройства функций желудочно-кишечного тракта. Однако необходимы более масштабные исследования, чтобы подтвердить эти предварительные результаты и разработать способы нормализации дисбиоза кишечника у пациентов с рассеянным склерозом.

Об авторах

Елена Анатольевна Тарасова

Институт экспериментальной медицины

Email: tarasovahellen@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0160-9590
Scopus Author ID: 25937494300
ResearcherId: J-6990-2018

научный сотрудник, Физиологический отдел им. И.П. Павлова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Виктория Иосифовна Людыно

Институт экспериментальной медицины

Email: vlioudyno@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1449-7754
SPIN-код: 8980-8497
Scopus Author ID: 6504455988
ResearcherId: E-3797-2014 H-6

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, Физиологический отдел им. И.П. Павлова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Анна Викторовна Мацулевич

Институт экспериментальной медицины

Email: cat_fly@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0030-9548
SPIN-код: 8464-1814
Scopus Author ID: 57190964381
ResearcherId: J-8280-2018

научный сотрудник, Физиологический отдел им. И.П. Павлова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Ирина Григорьевна Негореева

Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Email: nip@ihb.spb.ru
ORCID iD: 0000-0002-1497-7109
SPIN-код: 7742-7720
Scopus Author ID: 23498576100

кандидат медицинских наук, научный сотрудник, Лаборатория нейроиммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Александр Геннадьевич Ильвес

Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Email: ailves@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9822-5982
SPIN-код: 1068-7281
Scopus Author ID: 36113684700
ResearcherId: AAO-7683-2021

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, Лаборатория нейроиммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Владимировна Ивашкова

Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Email: ivashkova@ihb.spb.ru
ORCID iD: 0000-0002-0201-0136
SPIN-код: 5861-9531
Scopus Author ID: 6507961979

кандидат медицинских наук, научный сотрудник, Лаборатория нейроиммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Галина Геннадьевна Шкильнюк

Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Email: galinakima@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7175-668X
Scopus Author ID: 57193109310
ResearcherId: AAZ-3672-2020

кандидат медицинских наук, научный сотрудник, Лаборатория нейроиммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Николаевна Абдурасулова

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: i_abdurasulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1010-6768
Scopus Author ID: 22233604700
ResearcherId: J-6887-2018 H-3

кандидат биологических наук, зав. лаборатории,  Физиологический отдел им. И.П. Павлова 

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Список литературы

  1. Stratton CW, Wheldon DB. Multiple sclerosis: An infectious syndrome involving Chlamydophila pneumoniae. Trends Microbiol. 2006;14(11):474–479. doi: 10.1016/j.tim.2006.09.002
  2. Berer K, Krishnamoorthy G. Microbial view of central nervous system autoimmunity. FEBS Lett. 2014;588(22):4207–4213. doi: 10.1016/j.febslet.2014.04.007
  3. Hill DA, Artis D. Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis. Annu Rev Immunol. 2010;28:623–667. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101330
  4. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 2011;331(6015):337–341. doi: 10.1126/science.1198469
  5. Gaboriau-Routhiau V, Rakotobe S, Lécuyer E, et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 2009;31(4):677–689. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.020
  6. Ivanov II, Frutos Rde L, Manel N, et al. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine. Cell Host Microbe. 2008;4(4):337–349. doi: 10.1016/j.chom.2008.09.009
  7. Buscarinu MC, Cerasoli B, Annibali V, et al. Altered intestinal permeability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A pilot study. Mult Scler. 2017;23(3):442–446. doi: 10.1177/1352458516652498
  8. Camara-Lemarroy CR, Metz L, Meddings JB, et al. The intestinal barrier in multiple sclerosis: implications for pathophysiology and therapeutics. Brain. 2018;141(7):1900–1916. doi: 10.1093/brain/awy131
  9. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158. doi: 10.1126/scitranslmed.3009759
  10. Hoban AE, Stilling RM, Ryan FJ, et al. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl Psychiatry. 2016;6(4):e774. doi: 10.1038/tp.2016.42
  11. Miyake S, Kim S, Suda W, et al. Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belonginf to Clostridia XIVa and IV clusters. PLoS One. 2015;10(9):e0137429. doi: 10.1371/journal.pone.0137429
  12. Jangi S, Gandhi R, Cox LM, et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat Commun. 2016;7:12015. doi: 10.1038/ncomms12015
  13. Chen J, Chia N, Kalari KR, et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci Rep. 2016;6:28484. doi: 10.1038/srep28484
  14. Abdurasulova IN, Tarasova EA, Ermolenko EI, et al. Multiple sclerosis is associated with altered quantitative and qualitative composition of intestinal microbiota. Medical Academic Journal. 2015;15(3):55–67. (In Russ.)
  15. Levinthal DJ, Rahman F, Nusrat S, et al. Adding to the burden: gastrointestinal symptoms and syndromes in multiple sclerosis. Mult Scler Int. 2013;2013:319201. doi: 10.1155/2013/319201
  16. Arnason BG. Long-term experience with interferon beta-1b (Betaferon) in multiple sclerosis. J Neurol. 2005;252 Suppl 3: iii28–iii33. doi: 10.1007/s00415-005-2014-2
  17. Weinstock-Guttman B, Nair KV, Glajch JL, et al. Two decades of glatiramer acetate: From initial discovery to the current development of generics. J Neurol Sci. 2017;376:255–259. doi: 10.1016/j.jns.2017.03.030
  18. Cantarel BL, Waubant E, Chehoud C, et al. Gut microbiota in multiple sclerosis: possible influence of immunomodulators. J Investig Med. 2015;63(5):729–734. doi: 10.1097/JIM.0000000000000192
  19. Abdurasulova IN, Tarasova EA, Nikiforova IG, et al. The intestinal microbiota composition in patients with multiple sclerosis receiving different disease-modifying therapies DMT. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(8–2): 62–69. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro201811808262
  20. Castillo-Alvarez F, Perez-Matute P, Oteo JA, Marzo-Sola ME. The influence of interferon β-1b on gut microbiota composition in patients with multiple sclerosis. Neurologia (Engl Ed). 2021;36(7):495–503. doi: 10.1016/j.nrl.2018.04.006
  21. Abdurasulova IN, Ermolenko EI, Matsulevich AV, et al. Effects of probiotic Enterococci and Glatiramer Acetate on the severity of experimental allergic encephalomyelitis in rats. J. Neurosci Behav Physiol. 2017;47(7):866–876. doi: 10.1007/s11055-017-0484-1
  22. Nwankwo E, Allington DR, Rivey MP. Emerging oral immunomodulating agents – focus on teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2012;2:15–28. doi: 10.2147/DNND.S29022
  23. Portaccio E. Evidence-based assessment of potential use of fingolimod in treatment of relapsing multiple sclerosis. Core Evid. 2011;6:13–21. doi: 10.2147/CE.S10101
  24. Storm-Larsen C, Myhr K-M, Farbu E, et al. Gut microbiota composition during a 12-week intervention with delayed-release dimethyl fumarate in multiple sclerosis – a pilot trial. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019;5(4):2055217319888767. doi: 10.1177/2055217319888767
  25. Krogh K, Christensen P, Sabroe S, Laurberg S. Neurogenic bowel dysfunction score. Spinal Cord. 2006;44(10): 625–631. doi: 10.1038/sj.sc.3101887
  26. Takewaki D, Suda W, Sato W, et al. Alterations of the gut ecological and functional microenvironment in different stages of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(36):22402–22412. doi: 10.1073/pnas.2011703117
  27. Cekanaviciute E, Yoo BB, Runia TF, et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(40):10713–10718. doi: 10.1073/pnas.1711235114
  28. Cekanaviciute E, Pröbstel A-K, Thornann A, et al. Multiple sclerosis-associated changes in the composition and immune functions of spore-forming bacteria. mSystems. 2018;3(6):e00083–18. doi: 10.1128/mSystems.00083-18
  29. Kozhieva M, Naumova N, Alikina T, et al. Primary progressive multiple sclerosis in a Russian cohort: relationship with gut bacterial diversity. BMC Microbiol. 2019;19(1):309. doi: 10.1186/s12866-019-1685-2
  30. Ventura RE, Iizumi T, Battaglia T, et al. Gut microbiome of treatment-naïve MS patients of different ethnicities early in disease course. Sci Rep. 2019;9(1):16396. doi: 10.1038/s41598-019-52894-z
  31. Cox LM, Maghzi AH, Liu S, et al. The gut microbiome in progressive multiple sclerosis. Ann Neurol. 2021;89(6):1195–1211. doi: 10.1002/ana.26084
  32. Reynders T, Devolder L, Valles-Colomer M, et al. Gut microbiome variation is associated to Multiple Sclerosis phenotypic subtypes. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(4):406–419. doi: 10.1002/acn3.51004
  33. Christiansen SH, Murphy RA, Juul-Madsen K, et al. The immunomodulatory drug Glatiramer Acetate is also an effective antimicrobial agent that kills gram-negative bacteria. Sci Rep. 2017;7(1):15653. doi: 10.1038/s41598-017-15969-3
  34. Rumah KR, Vartanian TK, Fischetti VA. Oral multiple sclerosis drugs inhibit the in vitro growth of epsilon toxin producing gut bacterium, Clostridium perfringens. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:11. doi: 10.3389/fcimb.2017.00011
  35. Rumah KR, Linden J, Fischetti VA, Vartanian T. Isolation of Clostridium perfringens type B in an individual at first clinical presentation of multiple sclerosis provides clues for environmental triggers of the disease. PLoS One. 2013;8(10):e76359. doi: 10.1371/journal.pone.0076359
  36. Abdurasulova IN, Tarasova EA, Kudryavtsev IV, et al. Intestinal microbiota composition and populations of circulating Th cells in patients with multiple sclerosis. Russian Journal of Infection and Immunity. 2019;9(3–4):504–522. (In Russ.). doi: 10.15789/2220-7619- 2019-3-4-504-522
  37. Ermolenko EI, Isakov BA, Zhdan-Pushkina CKh, Tez VV. Quantitative characterization of the antagonistic activity of lactobacilli. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2004;5:94–98. (In Russ.)
  38. Murphy CT, Hall LJ, Hurley G, et al. The sphingosine-1-phosphate analogue FTY720 impairs mucosal immunity and clearance of the enteric pathogen Сitrobacter rodentium. Infect Immun. 2012;80(8):2712–2723. doi: 10.1128/IAI.06319-11
  39. Mirza A, Mao-Draayer Y. The gut microbiome and microbial translocation in multiple sclerosis. Clin Immunol. 2017;183:213–224. doi: 10.1016/j.clim.2017.03.001
  40. Tecellioglu M, Kamisli O, Kamisli S, et al. Listeria monocytogenes rhombencephalitis in a patient with multiple sclerosis during fingolimod therapy. Mult Scler Relat Disord. 2019;27:409–411. doi: 10.1016/j.msard.2018.11.025
  41. Aramideh Khouy R, Karampoor S, Keyvani H, et al. The frequency of varicella-zoster virus infection in patients with multiple sclerosis receiving fingolimod. J Neuroimmunol. 2019;328:94–97. doi: 10.1016/j.jneuroim.2018.12.009
  42. Ma SB, Griffin D, Boyd SC, et al. Cryptococcus neoformans var grubii meningoencephalitis in a patient on fingolimod for relapsing-remitting multiple sclerosis: Case report and review of published cases. Mult Scler Relat Disord. 2020;39:101923. doi: 10.1016/j.msard.2019.101923
  43. Sand IK, Zhu Y, Ntranos A, et al. Disease-modifying therapies alter gut microbial composition in MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018;6(1):e517. doi: 10.1212/NXI.0000000000000517

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1

Скачать (69KB)
Метаданные
3. Рис. 2

Скачать (313KB)
Метаданные
4. Рис. 3

Скачать (200KB)
Метаданные

© Тарасова Е.А., Людыно В.И., Мацулевич А.В., Негореева И.Г., Ильвес А.Г., Ивашкова Е.В., Шкильнюк Г.Г., Абдурасулова И.Н., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».