Multiple functions of tumor supressor p53

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

One of the most investigated and inscrutable eukaryotic proteins is a factor positioned as tumor suppressor which structural changes are observed in 50% of malignant cells. In the literature this protein is referred to as p53. The generalized function of p53 resolves to maintaining of cell genetic stability and preventing cell automatization. Therefore, p53 was called the “keeper”, or “guardian”, of the genome. Suppressive activity of p53 in regard to appearance of malignant cells seems to be side function of this protein. The present review prоvides data on the role of p53 in various vital processes in eukaryotic cells. p53 is a complex protein in its domain structure, and the semi-autonomous role of individual domains is clearly discernible. Normally, p53 is not a crucial factor in ontogenesis. At the same time p53 modulates the activity of about 500 different genes and also maintains homeostasis in cells and organism directly via protein-protein interactions. In response to exogenous and endogenous impacts p53 provides a balance of cellular metabolism and either promotes elimination of abnormalities, or triggers an apoptotic cascade. The review summarizes current considerations of p53 multiple functions as well as discusses already established and not yet disclosed mechanisms concerning involvement of said factor in cellular metabolism.

About the authors

Alexandra Ya. Gudkova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Almazov National Medical Research Centre

Email: alexagood-1954@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0156-8821
SPIN-code: 7246-7349

MD, Dr. Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Cardiomyopathies of Heart and Vascular Research Institute, Professor of the Department of Faculty Therapy; Leading Researcher of the Institute of Molecular Biology and Genetics

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Olga I. Antimonova

Institute of Experimental Medicine

Email: oa0584@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2843-7688
SPIN-code: 9214-2677
Scopus Author ID: 36019791600

Junior Researcher of the Department of Molecular Genetics

Russian Federation, Saint Petersburg

Mikhail M. Shavlovsky

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: mmsch@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2119-476X
SPIN-code: 5009-9383
ResearcherId: E-4115-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Department of Molecular Genetic; Leading Researcher of the Laboratory of Cardiomyopathies of Heart and Vascular Research Institute

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

  1. Chang C, Simmons DT, Martin MA, Mora PT. Identification and partial characterization of new antigens from simian virus 40-transformed mouse cells. J Virol. 1979;31(2):463–471. doi: 10.1128/jvi.31.2.463-471.1979
  2. Kress M, May E, Cassingena R, May P. Simian virus 40-transformed cell express new species of proteins precipitable by anti-simian virus 40 tumor serum. J Virol. 1979;31(2):472–483. DOI: 10.1128/ jvi.31.2.472-483.1979
  3. DeLeo AB, Jay G, Appella E, et al. Detection of a transformation-related antigen in chemically induced sarcomas and other transformed cells of the mouse. Proc Natl Acad Sci USA. 1979;76(5):2420–2424. doi: 10.1073/pnas.76.5.2420
  4. Harris CC. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies. J Natl Cancer Inst. 1996;88(20):1442–1455. doi: 10.1093/jnci/88.20.1442
  5. Oren M, Levine AJ. Molecular cloning of a cDNA specific for the murine p53 cellular tumor antigen. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80(1):56–59. doi: 10.1073/pnas.80.1.56
  6. Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation. Cell. 1989;57(7):1083–1093. doi: 10.1016/0092-8674(89)90045-7
  7. Barboza JA, Liu G, Ju Z, et al. p21 delays tumor onset by preservation of chromosomal stability. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(52):19842–19847. doi: 10.1073/pnas.0606343104
  8. Liu G, Parant JM, Lang G, et al. Chromosome stability, in the absence of apoptosis, is critical for suppression of tumorigenesis in Trp53 mutant mice. Nat Genet. 2004;36(1):63–68. doi: 10.1038/ng1282
  9. Lane DP, Benchimol S. p53: oncogene or anti-oncogene? Genes Dev. 1990;4(1):1–8. doi: 10.1101/gad.4.1.1
  10. Aubrey BJ, Kelly GL, Janic A, et al. How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumour suppression? Cell Death Differ. 2018;25(1):104–113. doi: 10.1038/cdd.2017.169
  11. Lane DP. Cancer. p53, guardian of the genome. Nature. 1992;358(6381):15–16. doi: 10.1038/358015a0
  12. Brooks CL, Gu W. p53 ubiquitination: Mdm2 and beyond. Mol Cell. 2006;21(3):307–315. doi: 10.1016/j.molcel.2006.01.020
  13. Sullivan KD, Galbraith MD, Andrysik Z, Espinosa JM. Mechanisms of transcriptional regulation by p53. Cell Death Differ. 2018;25(1):133–143. doi: 10.1038/cdd.2017.174
  14. Vousden KH, Lane DP. p53 in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(4):275–283. doi: 10.1038/nrm2147
  15. Chumakov PM. Belok p53 i ego universal’nye funktsii v mnogokletochnom organizme. Uspekhi biologicheskoy khimii. 2007;47:3–52. (In Russ.)
  16. Zheltukhin AO, Chumakov PM. Povsednevnye i indutsiruemye funktsii gena p53. Uspekhi biologicheskoy khimii. 2010;50:447–516. (In Russ.)
  17. Michael D, Oren M. The p53 and Mdm2 families in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2002;12(1):53–59. doi: 10.1016/s0959-437x(01)00264-7
  18. Montes de Oca Luna R, Wagner DS, Lozano G. Rescue of early embryonic lethality in mdm2-deficient mice by deletion of p53. Nature. 1995;378(6553):203–206. doi: 10.1038/378203a0
  19. Ranjan A, Iwakuma T. Non-canonical cell death induced by p53. Int J Mol Sci. 2016;17(12):2068. doi: 10.3390/ijms17122068
  20. Cordani M, Butera G, Pacchiana R, Donadelli M. Molecular interplay between mutant p53 proteins and autophagy in cancer cells. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017;1867(1):19–28. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.11.003
  21. Weizer-Stern O, Adamsky K, Margalit O, et al. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is transcriptionally activated by p53. Br J Haematol. 2007;138(2):253–262. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06638.x
  22. Gnanapradeepan K, Basu S, Barnoud T, et al. The p53 tumor suppressor in the control of metabolism and ferroptosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:124. doi: 10.3389/fendo.2018.00124
  23. Zhang L, Vijg J. Somatic mutagenesis in mammals and its implications for human disease and aging. Annu Rev Genet. 2018;52:397–419. doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031501
  24. Chen J. The cell-cycle arrest and apoptotic functions of p53 in tumor initiation and progression. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(3):a026104. doi: 10.1101/cshperspect.a026104
  25. Muller PAJ, Vousden KH, Norman JC. p53 and its mutants in tumor cell migration and invasion. J Cell Biol. 2011;192(2):209–218. doi: 10.1083/jcb.201009059
  26. Woodstock DL, Sammons MA, Fischer M. p63 and p53: collaborative partners or dueling rivals? Front Cell Dev Biol. 2021;9:701986. doi: 10.3389/fcell.2021.701986
  27. Wang Y, Blandino G, Oren M, Givol D. Induced p53 expression in lung cancer cell line promotes cell senescence and differentially modifies the cytotoxicity of anti-cancer drugs. Oncogene. 1998;17(15):1923–1930. doi: 10.1038/sj.onc.1202113
  28. Mijit M, Caracciolo V, Melillo A, et al. Role of p53 in the regulation of cellular senescence. Biomolecules. 2020;10(3):420. doi: 10.3390/biom10030420
  29. Bojesen SE, Nordestgaard BG. The common germline Arg72Pro polymorphism of p53 and increased longevity in humans. Cell Cycle. 2008;7(2):158–163. doi: 10.4161/cc.7.2.5249
  30. Levine AJ, Puzio-Kuter AM, Chan CS, Hainaut P. The role of the p53 protein in stem-cell biology and epigenetic regulation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(9):a026153. doi: 10.1101/cshperspect.a026153
  31. Pfaff MJ, Mukhopadhyay S, Hoofnagle M, et al. Tumor suppressor protein p53 negatively regulates ischemia-induced angiogenesis and arteriogenesis. J Vasc Surg. 2018;68(6S):222S–233S.e1. doi: 10.1016/j.jvs.2018.02.055
  32. Regulski MJ. Cellular senescence: what, why, and how. Wounds. 2017;29(6):168–174.
  33. Nomura S, Satoh M, Fujita T, et al. Cardiomyocyte gene programs encoding morphological and functional signatures in cardiac hypertrophy and failure. Nat Commun. 2018;9(1):4435–4452. doi: 10.1038/s41467-018-06639-7
  34. Krstic J, Reinisch I, Schupp M, et al. p53 functions in adipose tissue metabolism and homeostasis. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2622. doi: 10.3390/ijms19092622
  35. Schwartzenberg-Bar-Yoseph F, Armoni M, Karnieli E. The tumor suppressor p53 down-regulates glucose transporters GLUT1 and GLUT4 gene expression. Cancer Res. 2004;64(7):2627–2633. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-0846
  36. Lacroix M, Riscal R, Arena G, et al. Metabolic function of the tumor suppressor p53: Implications in normal physiology, metabolic disordes, and cancer. Mol Metab. 2020;33:2–22. doi: 10.1016/j.molmet.2019.10.002
  37. Schmidt V, Nagar R, Martinez LA. Control of nucleotide metabolism enables mutant p53’s oncogenic gain-of-function activity. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2759. doi: 10.3390/ijms18122759
  38. Kim H-R, Roe J-S, Lee J-E, et al. A p53-inducible microRNA-34a downregulates Ras signaling by targeting IMPDH. Biochem Biophys Res Commun. 2012;418(4):682–688. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.01.077
  39. Sablina AA, Budanov AV, Ilyinskaya GV, et al. The antioxidant function of the p53 tumor suppressor. Nat Med. 2005;11(12):1306–1313. doi: 10.1038/nm1320
  40. Giacomelli AO, Yang X, Lintner RE, et al. Mutational processes shape the landscape of TP53 mutations in human cancer. Nat Genet. 2018;50(10):1381–1387. doi: 10.1038/s41588-018-0204-y
  41. Hainaut P, Pfeifer GP. Somatic TP53 mutations in the era of genome sequencing. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(11):a026179. doi: 10.1101/cshperspect.a026179
  42. Gene: GSTP1 ENSG00000084207 [Internet]. Available from: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Variation_Gene/Table?db=core;g=ENSG00000141510;r=17:7661779-7687538. Accessed: Mar 17, 2022.
  43. Jeong B-S, Hu W, Belyi V, et al. Differential levels of transcription of p53-regulated genes by the arginine/proline polymorphism: p53 with arginine at codon 72 favors apoptosis. FASEB J. 2010;24(5):1347–1353. doi: 10.1096/fj.09-146001
  44. Pim D, Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression. Int J Cancer. 2004;108(2):196–199. doi: 10.1002/ijc.11548
  45. Tzovaras AA, Gentimi F, Nikolaou M. Tumor protein p53 gene and cardiovascular disease. Angiology. 2018;69(8):736–737. doi: 10.1177/0003319718772412
  46. Kolovou V, Tsipis A, Mihas C, et al. Tumor protein p53 (TP53) gene and left main coronary artery disease. Angiology. 2018;69(8):730–735. doi: 10.1177/0003319718760075
  47. Gaulton KJ, Willer CJ, Li Y, et al. Comprehensive association study of type 2 diabetes and related quantitative traits with 222 candidate genes. Diabetes. 2008;57(11):3136–3144. doi: 10.2337/db07-1731
  48. Burgdorf KS, Grarup N, Justesen JM, et al. Studies of the association of Arg72Pro of tumor suppressor protein p53 with type 2 diabetes in a combined analysis of 55,521 Europeans. PLoS One. 2011;6(1):e15813. doi: 10.1371/journal.pone.0015813
  49. Jennis M, Kung C-P, Basu S, et al. An African-specific polymorphism in the TP53 gene impairs p53 tumor suppressor function in a mouse model. Genes Dev. 2016;30(8):918–930. doi: 10.1101/gad.275891.115
  50. Wang Y, Wu X-S, He J, et al. A novel TP53 variant (rs78378222 A > C) in the polyadenylation signal is associated with increased cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(22):32854–32865. doi: 10.18632/oncotarget.9056
  51. Lee AS, Galea C, DiGiammarino EL, et al. Reversible amyloid formation by the p53 tetramerization domain and a cancer-associated mutant. J Mol Biol. 2003;327(3):699–709. doi: 10.1016/s0022-2836(03)00175-x
  52. Ano Bom APD, Rangel LP, Costa DCF, et al. Mutant p53 aggregates into prion-like amyloid oligomers and fibrils: implications for cancer. J Biol Chem. 2012;287(33):28152–28162. doi: 10.1074/jbc.M112.340638
  53. Kanapathipillai M. Treating p53 mutant aggregation-associated cancer. Cancers (Basel). 2018;10(6):154. doi: 10.3390/cancers10060154
  54. Perdrix A, Najem A, Saussez S, et al. PRIMA-1 and PRIMA-1Met (APR-246): from mutant/wild type p53 reactivation to unexpected mechanisms underlying their potent anti-tumor effect in combinatorial therapies. Cancers (Basel). 2017;9(12):172. doi: 10.3390/cancers9120172
  55. Lambert JMR, Gorzov P, Veprintsev DB, et al. PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalent binding to the core domain. Cancer Cell. 2009;15(5):376–388. doi: 10.1016/j.ccr.2009.03.003
  56. Rangel LP, Ferretti GDS, Costa CL, et al. p53 reactivation with induction of massive apoptosis-1 (PRIMA-1) inhibits amyloid aggregation of mutant p53 in cancer cells. J Biol Chem. 2019;294(10):3670–3682. doi: 10.1074/jbc.RA118.004671
  57. Dötsch V, Bernassola F, Coutandin D, et al. p63 and p73, the ancestors of p53. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(9):a004887. doi: 10.1101/cshperspect.a004887

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2022 Gudkova A.Y., Antimonova O.I., Shavlovsky M.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».