Генно-инженерные подходы к разработке современных лекарственных препаратов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Классический способ получения белковых молекул, активных компонентов ряда лекарственных препаратов, заключался в их выделении из природных источников. Данный способ был сопряжен с рядом трудностей, таких как сбор источника препарата, выделение и очистка белка, его стандартизация. С появлением технологии рекомбинантной ДНК стало возможным получение больших количеств стандартизованных белковых препаратов, лишенных нежелательных примесей. Так, инсулин человека является первым коммерческим терапевтическим препаратом, созданным с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Благодаря быстрому развитию технологий генной инженерии в последние годы большое количество белков было получено в клетках Escherichia coli, а также в других продуцентах. В настоящее время все активнее развивается направление разработки препаратов на основе молекул ДНК, содержащих гены, кодирующие белки, входящие в состав терапевтических препаратов. Многие ученые отмечают перспективность ДНК-вакцин. Простота производства, стабильность, способность имитировать естественные инфекции и вызывать соответствующие иммунные ответы делают эту платформу для производства вакцин чрезвычайно привлекательной. Обеспечение адресной доставки и нацеливания на иммунологически релевантные клетки — основные задачи на пути достижения максимальной эффективности ДНК-вакцин. Новейшим подходом к разработке лекарственных препаратов, в том числе вакцинных, является технология рекомбинантной РНК. В данном обзоре обсуждены основные варианты профилактических РНК-вакцин, способы доставки РНК в клетку и способы увеличения эффективности РНК-вакцин. Лекарственные средства, созданные на базе нуклеиновых кислот, обладают рядом неоспоримых преимуществ. Применение терапевтических препаратов на основе белковых молекул и низкомолекулярных соединений осложнено тем, что они не могут быть нацелены на конкретный ген или его белковый продукт, ответственные за возникновение заболевания. Действие молекул нуклеиновых кислот может быть направлено на определенный участок ДНК с целью редактирования его нуклеотидной последовательности. Данный способ позволяет корректировать генетический дефект, устраняя причину заболевания, а не просто лечить его последствия. В обзоре представлены принципы генной терапии, суммированы современные достижения в области разработки препаратов на основе рекомбинантных белков и нуклеиновых кислот.

Об авторах

Е. Г. Богомолова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины"

Автор, ответственный за переписку.
Email: bogomolovaele@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4047-4086
SPIN-код: 8721-0220

канд. биол. наук, научный сотрудник, отдел патологии и патологической физиологии

Россия, Санкт-Петербург, Россия

П. М. Копейкин

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины"

Email: pmkopeikin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6076-8842
SPIN-код: 9691-3484

Младший научный сотрудник, отдел патологии и патологической физиологии

Россия, Санкт-Петербург,Россия

А. А. Тагаев

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук

Email: andtag@ibch.ru
ORCID iD: 0000-0001-8986-5825
ResearcherId: 85858

Старший научный сотрудник

Россия, Москва, Россия

Список литературы

  1. Araki E, Araki H, Senokuchi T, Motoshima H. New perspectives on the insulin therapy. J Diabetes Investig. 2020 Mar 31. doi: 10.1111/jdi.13263.
  2. Richmond E, Rogol AD. Treatment of growth hormone deficiency in children, adolescents and at the transitional age. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;30(6):749-755. doi: 10.1016/j.beem.2016.11.005.
  3. Razaghi A, Owens L, Heimann K. Review of the recombinant human interferon gamma as an immunotherapeutic: Impacts of production platforms and glycosylation. J Biotechnol. 2016 Dec 20;240:48-60. doi: 10.1016/j.jbiotec.2016.10.022.
  4. Raso S, Hermans C. Recombinant factor VIII: past, present and future of treatment of hemophilia A. Drugs Today (Barc). 2018 Apr;54(4):269-281. doi: 10.1358/dot.2018.54.4.2800622.
  5. Ladisch MR, Kohlmann KL. Recombinant human insulin. Biotechnol Prog. 1992 Nov-Dec;8(6):469-78. https://doi.org/10.1021/bp00018a001.
  6. Goryaev AA, Savkina MV, Obukhov YuI et al. DNA and RNA Vaccines: Current Status, Quality Requirements and Specific Aspects of Preclinical Studies / A.A. Goryaev // BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2019;19(2): 72–80. [In Russian] doi: 10.30895/2221-996X-2019-19-2-72-80.
  7. Porter KR, Raviprakash K. DNA Vaccine Delivery and Improved Immunogenicity. Curr Issues Mol Biol. 2017; 22:129-138. doi: 10.21775/cimb.022.129.
  8. Wolff JA, Malone RW, Williams P et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990 Mar 23;247(4949 Pt 1):1465-8. https://doi.org/10.1126/science.1690918.
  9. Kaczmarek JC, Kowalski PS, Anderson DG. Advances in the Delivery of RNA Therapeutics: From Concept to Clinical Reality. Genome Med. 2017 Jun 27;9(1):60. doi: 10.1186/s13073-017-0450-0.
  10. Baeshen MN, Al-Hejin AM, Bora RS et al. Production of Biopharmaceuticals in E. coli: Current Scenario and Future Perspectives. J Microbiol Biotechnol. 2015 Jul;25(7):953-62. doi: 10.4014/jmb.1412.12079.
  11. Huang W, Rollett A, Kaplan D.L. Silk-elastin-like protein biomaterials for the controlled delivery of therapeutics Expert Opin Drug Deliv. 2015 May; 12(5): 779–791.
  12. Barfoed HC. Insulin Production Technology. Chem. Eng. Prog. 1987;83:49-54.
  13. Insulin. В LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012.
  14. Arbige MV, Shetty JK, Chotani GK. Industrial Enzymology: The Next Chapter. Trends Biotechnol. 2019 Dec;37(12):1355-1366. doi: 10.1016/j.tibtech.2019.09.010.
  15. Sindhu R, Manonmani, HK. Expression and Characterization of Recombinant L-Asparaginase from Pseudomonas Fluorescens. Protein Expr Purif. 2018 Mar;143:83-91. doi: 10.1016/j.pep.2017.09.009.
  16. Shnayder N.A., Nikolayeva T.Y., Boroeva E.N., et al. Autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy: Leyden–Möbius pelvifemoral form. Neuromuscular Diseases. 2013;(1):46-61. [In Russian] https://doi.org/10.17650/2222-8721-2013-0-1-46-61.
  17. Jamaladdine M, Harris MS, Liyanage L et al. Expression, Purification, and Structural Analysis of the Full-Length Human Integral Membrane Protein γ-Sarcoglycan. Protein Expression and Purification; 2019:105525. https://doi.org/10.1016/j.pep.2019.105525.
  18. Ferris LK, Mburu YK, Mathers AR et al. Human beta-defensin 3 induces maturation of human langerhans cell-like dendritic cells: an antimicrobial peptide that functions as an endogenous adjuvant. J Invest Dermatol. 2013 Feb;133(2):460-8. doi: 10.1038/jid.2012.319.
  19. Prejit N, Pratheesh PT, Nimisha S et al. Expression and Purification of an Immunogenic SUMO-OmpC Fusion Protein of Salmonella Typhimurium in Escherichia Coli / N. Prejit // Biologicals: Journal of the International Association of Biological Standardization. 2019. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2019.10.010.
  20. Singh SK, Thrane S, Chourasia BK et al. Pfs230 and Pfs48/45 Fusion Proteins Elicit Strong Transmission-Blocking Antibody Responses Against Plasmodium Falciparum. Front Immunol. 2019 Jun 5;10:1256. doi: 1019.3389/fimmu.2019.01256.
  21. Kim TY, Park JH, Shim HE et al. Prolonged Half-Life of Small-Sized Therapeutic Protein Using Serum Albumin-Specific Protein Binder. J Control Release. 2019 Oct 22;315:31-39. doi: 10.1016/j.jconrel.2019.09.017.
  22. Kutzler MA, Weiner DB. DNA vaccines: ready for prime time? Nat Rev Genet. 2008 Oct;9(10):776-88. doi: 10.1038/nrg2432.
  23. Liu MA. DNA vaccines: an historical perspective and view to the future. Immunol Rev. 2011 Jan;239(1):62-84. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00980.x.
  24. Li L, Petrovsky N. Molecular mechanisms for enhanced DNA vaccine immunogenicity. Expert Rev Vaccines. 2016;15(3):313-29. doi: 10.1586/14760584.2016.1124762.
  25. Wang S, Farfan-Arribas DJ, Shen S. Relative contributions of codon usage, promoter efficiency and leader sequence to the antigen expression and immunogenicity of HIV-1 Env DNA vaccine. Vaccine. 2006 May 22;24(21):4531-40. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.08.023.
  26. Vanniasinkam T, Reddy ST, Ertl HC. DNA immunization using a non-viral promoter. Virology. 2006 Jan 20;344(2):412-20. https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.08.040.
  27. Dobano C, Sedegah M, Rogers WO et al. Plasmodium: mammalian codon optimization of malaria plasmid DNA vaccines enhances antibody responses but not T cell responses nor protective immunity. Exp Parasitol. 2009;122(2):112–123. doi: 10.1016/j.exppara.2009.02.010.
  28. Karkada M, Weir GM, Quinton T et al. A liposome-based platform, VacciMax, and its modified water-free platform DepoVax enhance efficacy of in vivo nucleic acid delivery. Vaccine. 2010 Aug 31;28(38):6176-82. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.07.025.
  29. Liu J, Wu J, Wang B. Oral vaccination with a liposome-encapsulated influenza DNA vaccine protects mice against respiratory challenge infection. J Med Virol. 2014 May;86(5):886-94. doi: 10.1002/jmv.23768.
  30. Ma J, Wang H, Zheng X. CpG/Poly (I:C) mixed adjuvant priming enhances the immunogenicity of a DNA vaccine against eastern equine encephalitis virus in mice. Int Immunopharmacol. 2014 Mar;19(1):74-80. doi: 10.1016/j.intimp.2014.01.002.
  31. Gary EN, Weiner DB. DNA vaccines: prime time is now. Curr Opin Immunol. 2020 Apr 4;65:21-27. doi: 10.1016/j.coi.2020.01.006.
  32. WHO Drug Information Vol. 29, No. 2, 2015 - Proposed International Nonproprietary Names, List 113. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js22000en/. Accessed 29 Mar 2016.
  33. Qadir MI, Bukhat S, Rasul S et al. RNA Therapeutics: Identification of Novel Targets Leading to Drug Discovery. J Cell Biochem. 2020 Feb;121(2):898-929. doi: 10.1002/jcb.29364.
  34. Pardi N, Hogan MJ, Weissman D. Recent advances in mRNA vaccine technology. Curr Opin Immunol. 2020 Mar 31;65:14-20. doi: 10.1016/j.coi.2020.01.008.
  35. Brito LA, Kommareddy S, Maione D. Self-amplifying mRNA vaccines. Adv Genet. 2015;89:179-233. doi: 10.1016/bs.adgen.2014.10.005.
  36. Ulmer JB, Mason PW, Geall A et al. RNA-based vaccines. Vaccine. 2012 Jun 22;30(30):4414-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.04.060.
  37. Iavarone C, O’hagan DT, Yu D et al. Mechanism of Action of MRNA-Based Vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017 Sep;16(9):871-881. doi: 10.1080/14760584.2017.1355245.
  38. Anderluzzi G, Lou G, Gallorini S et al. Investigating the Impact of Delivery System Design on the Efficacy of Self-Amplifying RNA Vaccines Vaccines (Basel). 2020 May 8;8(2). pii: E212. doi: 10.3390/vaccines8020212
  39. Wadhwa A, Aljabbari A, Lokras A et al. Opportunities and Challenges in the Delivery of mRNA-based Vaccines Pharmaceutics. 2020 Jan 28;12(2). pii: E102. doi: 10.3390/pharmaceutics12020102
  40. Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG. Delivering the messenger: advances in technologies for therapeutic mRNA delivery. Mol Ther 2019;27(4):710-728. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.02.012
  41. McKinlay CJ, Benner NL, Haabeth OA et al. Enhanced mRNA delivery into lymphocytes enabled by lipid-varied libraries of charge-altering releasable transporters. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jun 26;115(26):E5859-E5866. doi: 10.1073/pnas.1805358115.
  42. Pardi N, Tuyishime S, Muramatsu H et al. Expression kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes. J Control Release. 2015 Nov 10;217:345-51. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.08.007.
  43. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman, D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243.
  44. Jahanafrooz Z, Baradaran B, Mosafer J et al. Comparison of DNA and mRNA vaccines against cancer. Drug Discov Today. 2020 Mar;25(3):552-560. doi: 10.1016/j.drudis.2019.12.003.
  45. Consortium EP. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature. 2012 Sep 6;489(7414):57-74. doi: 10.1038/nature11247.
  46. Ulitsky I, Bartel DP. lincRNAs: genomics, evolution, and mechanisms. Cell. 2013 Jul 3;154(1):26-46. doi: 10.1016/j.cell.2013.06.020.
  47. Arnold ES, Fischbeck KH Spinal muscular atrophy. Handb Clin Neurol. 2018;148:591-601. doi: 10.1016/B978-0-444-64076-5.00038-7.
  48. Anguela XM, High KA. Entering the Modern Era of Gene Therapy. Annu Rev Med. 2019;70:273-288. doi: 10.1146/annurev-med-012017-043332
  49. Gaudet D, Me´thot J, De´ry S, et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther 2013;20:361–369.
  50. Schimmer J, Breazzano S. Investor outlook: rising from the ashes; GSK’s European approval of Strimvelis for ADA-SCID. Hum Gene Ther Clin Dev 2016;27:57–61.
  51. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with Bcell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018; 378:439–448.
  52. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531–2544.
  53. patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, Phase 3 trial. Lancet 2017;390:849–860
  54. Akinc A, Maier MA, Manoharan M et al. The Onpattro story and the clinical translation of nanomedicines containing nucleic acid-based drugs. Nat. Nanotechnol. 2019;14(12):1084–1087. doi: 10.1038/s41565-019-0591-y.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема получения рекомбинантного белка

Скачать (234KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Схематическое изображение действия ДНК-вакцины

Скачать (108KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Схематическое изображение принципов генной терапии

Скачать (212KB)
Метаданные

© Богомолова Е.Г., Копейкин П.М., Тагаев А.А., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».