Delayed effects of antibiotic therapy in endotoxinemia

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Nowadays, due to the increasing number of infectious and inflammatory diseases, the problem of the use of antibacterial drugs becomes especially important. As a result of the action of toxins, inflammatory processes can affect the central nervous system with the subsequent development of neuroinflammation. Activation of neuroinflammation leads to dysregulation of many physiological functions. These negative appearances can be observed even after a long period. It is known that doxycycline is a tetracycline-type antibiotic, which is able to penetrate the blood-brain barrier and has anti-inflammatory activity.

AIM: The aim of this study was to investigate the nature of delayed physiological changes in rats against the background of administration of the antibacterial drug doxycycline in the LPS-induced model of neuroinflammation.

MATERIALS AND METHODS: Four groups of Wistar rats, 10 males in each group, were used in the experiment. The first group was injected once intraperitoneally with physiological solution, the second group — with lipopolysaccharide (1 mg/kg). Animals of the third and fourth groups received intragastrically doxycycline solution (25 mg/kg) daily for two weeks. On the 15th day of the experiment, rats from the fourth group were injected with lipopolysaccharide (1 mg/kg). Body weight of animals, mass coefficients of immunocompetent organs, as well as behaviour and motor activity of rats in the “Open Field” test were evaluated at several time points.

RESULTS: It was shown that systemic injection of lipopolysaccharide led to an increase in the mass coefficients of spleen, kidneys and adrenal glands compared to the group of animals receiving doxycycline beforehand. These changes were noted 48 h and 2 months after the injection of endotoxin. In the “Open Field” test, animals that were injected with doxycycline and lipopolysaccharide showed no violations of motor activity and research behavior, unlike the group that received only lipopolysaccharide.

CONCLUSIONS: It can be assumed that the physiological effects of doxycycline in the lipopolysaccharide-induced model of neuroinflammation revealed at early and late terms are not limited to the antibacterial effect of the drug and are mediated by anti-inflammatory and potential neuroprotective effects on the central nervous system.

About the authors

Ekaterina S. Kukushkina

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Author for correspondence.
Email: eskukushkina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-2441-8889
SPIN-code: 1415-8199

Postgraduate Student of the Institute of Biomedical Systems and Biotechnology

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena Ya. Lebedeva

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: Lena988902@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-9034-2353
SPIN-code: 5429-4465

Postgraduate Student of the Institute of Biomedical Systems and Biotechnology

Russian Federation, Saint Petersburg

Victoria A. Maystrenko

Institute of Experimental Medicine

Email: Sch_Viktoriya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7004-7873

Junior Researcher of the Pavlov Department of Physiology, Laboratory of Neurochemistry

Russian Federation, Saint Petersburg

Valentina M. Kudrinskaya

Institute of Experimental Medicine

Email: v.kudrinskaja2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2763-5191
SPIN-code: 4150-3364

Research Assistant of the Pavlov Department of Physiology, Laboratory of Neurochemistry

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Kent S, Bluthé RM, Kelley KW, Dantzer R. Sickness behavior as a new target for drug development. Trends Pharmacol Sci. 1992;13(1):24–28. doi: 10.1016/0165-6147(92)90012-u
  2. Ascherio A, Schwarzschild MA. The epidemiology of Parkinson’s disease: risk factors and prevention. Lancet Neurol. 2016;15(12):1257–1272. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30230-7
  3. Moyse E, Krantic S, Djellouli N, et al. Neuroinflammation: a possible link between chronic vascular disorders and neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2022;14:827263. doi: 10.3389/fnagi.2022.827263
  4. Lazzarini M, Martin S, Mitkovski M, et al. Doxycycline restrains glia and confers neuroprotection in a 6-OHDA Parkinson model. Glia. 2013;61(7):1084–1100. doi: 10.1002/glia.22496
  5. Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Blockade of interleukin-6 receptor in the periphery promotes rapid and sustained antidepressant actions: a possible role of gut-microbiota-brain axis. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. doi: 10.1038/tp.2017.112
  6. Balducci C, Santamaria G, La Vitola P, et al. Doxycycline counteracts neuroinflammation restoring memory in Alzheimer’s disease mouse models. Neurobiol Aging. 2018;70:128–139. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.002
  7. Mello BS, Monte AS, McIntyre RS, et al. Effects of doxycycline on depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide (LPS) administration. J Psychiatr Res. 2013;47(10):1521–1529. doi: 10.1016/j.jpsychires.2013.06.008
  8. The procedure for testing animals in the “Open field” [Internet]. Available from: https://www.openscience.ru/index.php?article=001. Accessed: 2024 July 4. (In Russ.)
  9. Chaskiel L, Bristow AD, Bluthé RM, et al. Interleukin-1 reduces food intake and body weight in rat by acting in the arcuate hypothalamus. Brain Behav Immun. 2019;81:560–573. doi: 10.1016/j.bbi.2019.07.017
  10. Borges BdeC, Rorato RC, Uchoa ET, et al. Protein tyrosine phosphatase-1B contributes to LPS-induced leptin resistance in male rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;308(1):E40–E50. doi: 10.1152/ajpendo.00094.2014
  11. Yrjänheikki J, Keinänen R, Pellikka M, et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotective in global brain ischemia. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(26):15769–15774. doi: 10.1073/pnas.95.26.15769
  12. Smith K, Leyden JJ. Safety of doxycycline and minocycline: a systematic review. Clin Ther. 2005;27(9):1329–1342. doi: 10.1016/j.clinthera.2005.09.005
  13. Konev YuV. The role of endotoxin (LPS) in the pathogenesis of metabolic syndrome and atherosclerosis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2012;(11):11–22. EDN: SELTVL
  14. Badshah H, Ali T, Kim MO. Osmotin attenuates LPS-induced neuroinflammation and memory impairments via the TLR4/NFκB signaling pathway. Sci Rep. 2016;6:24493. doi: 10.1038/srep24493
  15. Xiao K, Zou WH, Yang Z, et al. The role of visfatin on the regulation of inflammation and apoptosis in the spleen of LPS-treated rats. Cell Tissue Res. 2015;359(2):605–618. doi: 10.1007/s00441-014-1997-3
  16. Deng Z, Yan S, Hu H, et al. Proteomic profile of carbonylated proteins in rat liver: discovering possible mechanisms for tetracycline-induced steatosis. Proteomics. 2015;15(1):148–159. doi: 10.1002/pmic.201400115
  17. Varma S, Nathanson J, Dowlatshahi M, et al. Doxycycline-induced cholestatic liver injury. Clin J Gastroenterol. 2021;14(5):1503–1510. doi: 10.1007/s12328-021-01475-7
  18. Shishkina GT, Lanshakov DA, Bannova AV, et al. Doxycycline used for control of transgene expression has its own effects on behaviors and Bcl-xL in the rat hippocampus. Cell Mol Neurobiol. 2018;38(1):281–288. doi: 10.1007/s10571-017-0545-6
  19. Shishkina GT, Bannova AV, Komysheva NP, Dygalo NN. Doxycycline attenuates anxiety and microglia activation induced by repeated lipopolysaccharide. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29:179–180. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.09.276
  20. Santa-Cecília FV, Socias B, Ouidja MO, et al. Doxycycline suppresses microglial activation by inhibiting the p38 MAPK and NF-kB signaling pathways. Neurotox Res. 2016;29(4):447–459. doi: 10.1007/s12640-015-9592-2

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Measurement of deep body temperature in rats in an experimental endotoxemia model. Mean ± SEM (n = 10). Hereinafter in the figures: group 1, SS (saline solution); group 2, LPS (lipopolysaccharide); group 3, DOX (doxycycline); group 4, DOX + LPS. * Statistically significant difference compared to the control group (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (121KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on the mass coefficients of immunocompetent organs 48 hours after lipopolysaccharide administration: a — liver, b — spleen, c — kidneys, d — adrenal glands. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences between groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (354KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on the mass coefficients of immunocompetent organs 2 months after lipopolysaccharide administration: a — liver, b — spleen, c — kidneys, d — adrenal glands. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences between groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (341KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on animal behavior in the “Open Field” test 48 hours after lipopolysaccharide administration: a — way, b — sector crossing, c — freezing, d — sniffing. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences between groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (306KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on animal behavior in the “Open Field” test after 1 month of lipopolysaccharide administration: a — way, b — sector crossing, c — freezing, d — uprights with support. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences between groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (302KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on animal behavior in the “Open Field” test 2 months lipopolysaccharide administration: a — way, b — sector crossing, c — uprights with support, d — sniffing. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences between groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (291KB)
Indexing metadata
8. Рис. 7. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на показатель «путь» в тесте «открытое поле» через 48 ч, 1 и 2 мес. после введения липополисахарида. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия группы ЛПС от групп ФИЗ, ДОКС и ДОКС + ЛПС (ANOVA, post-hoс-тест Тьюки, p < 0,05)

Download (95KB)
Indexing metadata
9. Fig. 8. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on the “sector crossing” parameter in the “Open Field” test 48 hours, 1 and 2 months after lipopolysaccharide administration. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences from the SS, DOX and DOX + LPS groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (96KB)
Indexing metadata
10. Fig. 9. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on the “freezing” parameter in the “Open Field” test 48 hours, 1 and 2 months after lipopolysaccharide administration. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences from the SS, DOX and DOX + LPS groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (93KB)
Indexing metadata
11. Fig. 10. The effect of lipopolysaccharide administration and antibiotic therapy on the “sniffing” parameter in the “Open Field” test 48 hours, 1 and 2 months after lipopolysaccharide administration. Mean ± SEM (n = 5). * Statistically significant differences from the SS, DOX and DOX + LPS groups (ANOVA, Tukey’s post hoc test, p < 0.05)

Download (94KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».