Ранняя защита от гриппа с помощью пандемических живых гриппозных вакцин

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Живые аттенуированные холодоадаптированные гриппозные вакцины являются эффективным средством борьбы с гриппом благодаря их способности индуцировать как гуморальные, так и клеточные иммунные реакции, простоте применения и относительно низкой стоимости изготовления. При конструировании вакцин необходимо использовать аттенуированные, адаптированные к холоду вакцинные штаммы, обладающие удовлетворительным балансом между ограниченной репликацией и высокой иммуногенностью. Иммуногенность живых аттенуированных вакцин может зависеть от взаимодействия между их способностью индуцировать провоспалительные цитокиновые реакции и относительной чувствительностью аттенуированного вакцинного штамма к противовирусному действию этих цитокинов. Чтобы лучше понять взаимосвязь между аттенуацией и индукцией врожденного иммунитета, а также вклад раннего цитокинового ответа в относительную иммуногенность живых аттенуированных вакцин против гриппа, мы изучили раннюю защиту, индуцированную живой аттенуированной холодоадаптированной гриппозной вакциной in vivo, а также ранний цитокиновый ответ в клетках макрофагального происхождения человека в ответ на инфицирование вакцинными штаммами или эпидемическим вирусом.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении раннего иммунного ответа и защитной активности у самок мышей линии CBA, интраназально иммунизированных адаптированными к холоду штаммами гриппозной вакцины с формулой генома 5:3 или 6:2. Для экспериментального заражения (челленджа) использовали пандемические вирусы гриппа A/Южная Африка/3626/13 (H1N1)pdm09 и A/Нью-Йорк/61/15 (H1N1)pdm09, которые вводили животным в дозе 6,0 log10ЭИД50 на 3-и сутки после иммунизации. Хотя пандемические вирусы и реплицировались в легких мышей на протяжении короткого периода времени, в течение 10 дней после иммунизации мыши были защищены от гибели на 60–80 %.

Изучение экспрессии генов IFN-α и IFN-β в клетках линии макрофагов легких человека THP-1 in vitro показало, что у макрофагов, стимулированных вакцинными штаммами с формулой генома 6:2 и 5:3, уровень экспрессии этих генов был сопоставим с уровнем, отмечаемым при заражении диким вирусом типа A/Южная Африка/3626/13 (H1N1)pdm09. Эти данные могут свидетельствовать о том, что поверхностные белки вируса гриппа А участвуют в процессе стимуляции генов IFN-α и IFN-β.

Об авторах

Андрей Роальдович Рекстин

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Автор, ответственный за переписку.
Email: arekstin@yandex.ru

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник, отдел вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Андреевна Дешева

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: desheva@mail.ru

д-р мед. наук, доцент, ведущий научный сотрудник, отдел вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Васильевна Киселева

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: irina.v.kiseleva@mail.ru

д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией, отдел вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Николаевна Исакова-Сивак

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: isakova.sivak@gmail.com

д-р биол. наук, заведующий лабораторией, отдел вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. World Health Organization. Influenza Seasonal [Internet]. WHO; 2019 [cited 2018 November 6]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html.
  2. WHO/IVB/06.13. Global influenza pandemic action plan to increase vaccine supply [Internet]. Geneva: WHO; 2006. Available from: http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_IVB_06.13_eng.pdf.
  3. Julkunen I, Sareneva T, Pirhonen J, et al. Molecular pathogenesis of influenza A virus infection and virus-induced regulation of cytokine gene expression. J Cytokine Growth Factor Rev. 2001;12(2-3):171-180. https://doi.org/10.1016/S1359-6101(00)00026-5.
  4. Kreijtz JH, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Immune responses to influenza virus infection. Virus Research. 2011;162(1-2):19-30. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2011.09.022.
  5. Hopkins SJ. The pathophysiological role of cytokines. Leg Med (Tokyo). 2003;5 Suppl 1:S45-57. https://doi.org/10.1016/S1344-6223(02)00088-3.
  6. Feghali CA, Wright TM. Cytokines in acute and chronic inflammation. Front Biosci. 1997;2(4):d12-26. https://doi.org/10.2741/a171.
  7. Rudenko LG, Alexandrova GI. Current strategies for the prevention of influenza by the Russian cold-adapted live influenza vaccine among different populations. International Congress Series. 2001;1219:945-950. https://doi.org/10.1016/S0531-5131(01)00661-6.
  8. Nichol KL. Live attenuated influenza virus vaccines: new options for the prevention of influenza. Vaccine. 2001;19(31):4373-4377. https://doi.org/10.1016/S0264-410X(01)00143-8.
  9. Rudenko LG, Arden NH, Grigorieva E, et al. Immunogenicity and efficacy of Russian live attenuated and US inactivated influenza vaccines used alone and in combination in nursing home residents. Vaccine. 2000;19(2-3):308-318. https://doi.org/10.1016/S0264-410X(00)00153-5.
  10. Isakova-Sivak I, Rudenko L. Safety, immunogenicity and infectivity of new live attenuated influenza vaccines. Expert Rev Vaccines. 2015;14(10):1313-1329. https://doi.org/10.1586/14760584.2015.1075883.
  11. Isakova-Sivak I. Live attenuated Influenza vaccines against highly pathogenic H5N1 avian influenza: development and preclinical characterization. Journal of Vaccines and Vaccination. 2013;4(8):40. https://doi.org/10.4172/2157-7560.1000208.
  12. Klimov AI, Cox NJ, Yotov WV, et al. Sequence changes in the live attenuated, cold-adapted variants of influenza A/Leningrad/134/57 (H2N2) virus. Virology. 1992;186(2):795-797. https://doi.org/10.1016/0042-6822(92)90050-Y.
  13. Isakova-Sivak I, Chen LM, Matsuoka Y, et al. Genetic bases of the temperature-sensitive phenotype of a master donor virus used in live attenuated influenza vaccines: A/Leningrad/134/17/57 (H2N2). Virology. 2011;412(2):297-305. https://doi.org/10.1016/j.virol.2011.01.004.
  14. Kiseleva IV, Voeten JT, Teley LC, et al. PB2 and PA genes control the expression of the temperature-sensitive phenotype of cold-adapted B/USSR/60/69 influenza master donor virus. J Gen Virol. 2010;91(Pt 4):931-937. https://doi.org/10.1099/vir.0.017996-0.
  15. Klimov AI, Kiseleva IV, Alexandrova GI, Cox NJ. Genes coding for polymeraze proteins are essential for attenuation of the cold-adapted A/Leningrad/134/17/57 (H2N2) influenza virus. International Congress Series. 2001;1219:955-959. https://doi.org/10.1016/S0531-5131(01)00369-7.
  16. Rudenko LG, Kiseleva IV, Larionova NV, et al. Analysis of some factors influencing immunogenicity of live cold-adapted reassortant influenza vaccines. International Congress Series. 2004;1263:542-546. https://doi.org/10.1016/ j.ics.2004.02.046.
  17. Rekstin AR, Kiseleva IV, Klimov AI, et al. Interferon and other proinflamatory cytokine responses in vitro following infection with wild-type and cold-adapted reassortant influenza viruses. Vaccine. 2006;24(44-46):6581-6584. https://doi.org/10.1016.vaccine.2006.05.091.
  18. Conn CA, McClellan JL, Maassab HF, et al. Cytokines and the acute phase response to influenza virus in mice. Am J Physiol. 1995;268(1 Pt 2):R78-84. https://doi.org/10.1152/ajpregu.1995.268.1.R78.
  19. Ramakrishnan A, Althoff KN, Lopez JA, et al. Differential serum cytokine responses to inactivated and live attenuated seasonal influenza vaccines. Cytokine. 2012;60(3):661-666. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.08.004.
  20. Tamura S. Studies on the usefulness of intranasal inactivated influenza vaccines. Vaccine. 2010;28(38):6393-6397. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.05.019.
  21. Lanthier PA, Huston GE, Moquin A, et al. Live attenuated influenza vaccine (LAIV) impacts innate and adaptive immune responses. Vaccine. 2011;29(44):7849-7856. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.07.093.
  22. Klimov AI, Cox NJ. PCR restriction analysis of genome composition and stability of cold-adapted reassortant live influenza vaccines. J Virol Methods. 1995;52(1-2):41-49. https://doi.org/10.1016/0166-0934(94)00133-2.
  23. Reed LJ, Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints. Am J Epidemiol. 1938;27(3):493-497. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a118408.
  24. Desheva YA, Leontieva GF, Kramskaya TA, et al. Factors of early protective action of live influenza vaccine combined with recombinant bacterial polypeptides against homologous and heterologous influenza infection. Heliyon. 2019;5(2):e01154. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01154.
  25. Rodgers BC, Mims CA. Influenza virus replication in human alveolar macrophages. J Med Virol. 1982;9(3):177-184. https://doi.org/10.1002/jmv.1890090304.
  26. Shim JM, Kim J, Tenson T, et al. Influenza virus infection, interferon response, viral counter-response, and apoptosis. Viruses. 2017;9(8). pii: E223. https://doi.org/10.3390/v9080223.
  27. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, et al. Type I interferons in infectious disease. Nat Rev Immunol. 2015;15(2):87-103. https://doi.org/10.1038/nri3787.
  28. Киселева И.В., Крутикова Е.В., Рекстин А.Р., и др. Мыши как модель для изучения степени аттенуации холодоадаптированных штаммов вируса гриппа // Медицинский академический журнал. – 2017. – Т. 17. – № 2. – С. 67–75. [Kiseleva IV, Krutikova EV, Rekstin AR, et al. Mouse model for the study of attenuation of cold-adapted influenza viruses. Medical academic journal. 2017;17(2):67-75. (In Russ.)]
  29. Rekstin A, Isakova-Sivak I, Petukhova G, et al. Immunogenicity and cross protection in mice afforded by pandemic H1N1 live attenuated influenza vaccine containing wild-type nucleoprotein. Biomed Res Int. 2017;2017:9359276. https://doi.org/10.1155/2017/9359276.
  30. Jin H, Subbarao K. Live attenuated influenza vaccine. Curr Top Microbiol Immunol. 2015;386:181-204. https://doi.org/10.1007/82_2014_410.
  31. Cate TR, Couch RB, Parker D, Baxter B. Reactogenicity, immunogenicity, and antibody persistence in adults given inactivated influenza virus vaccines – 1978. Rev Infect Dis. 1983;5(4):737-747. https://doi.org/10.1093/clinids/5.4.737.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Репликация вирусов гриппа H1N1 LAIVs, Len / 17 и вирусов гриппа дикого типа в верхних и нижних дыхательных путях мышей и нейроинвазия: а - на 3-й день после заражения; б - на 6 день после заражения. Белые полосы - легкие; серые столбики - носовые раковины; черные полосы - мозг. Представлены усредненные данные по 5 мышам ± SEM. Значимость различий определяли методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). * p <0,05 по сравнению с репликацией вируса пандемического гриппа типа A / Южная Африка / 3626/13 (H1N1) pdm09 в легких мыши; # p <0,05 по сравнению с репликацией вируса пандемического гриппа типа A / Южная Африка / 3626/13 (H1N1) pdm09 в носовых раковинах мышей

Скачать (118KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Размножение вирусов пандемического гриппа A в легких на 6-й день после иммунизации: а - мыши, зараженные A / South Africa / 3626/13 (H1N1) pdm; б - мыши, зараженные A / New York / 61/15 (H1N1) pdm. Представлены усредненные данные для 5 мышей ± SEM. Значимость различий определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). * p <0,05 по сравнению с репликацией вируса пандемического гриппа A / South Africa / 3626/13 (H1N1) pdm09 в легких контрольных неиммунизированных мышей. # p <0,05 по сравнению с репликационным вирусом пандемического гриппа A / New York / 61/15 (H1N1) pdm09 в легких контрольных неиммунизированных мышейдемического гриппа A в легких на 6-й день после иммунизации: а - мыши, зараженные A / South Africa / 3626/13 (H1N1) pdm; б - мыши, зараженные A / New York / 61/15 (H1N1) pdm. Представлены усредненные данные для 5 мышей ± SEM. Значимость различий определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). * p <0,05 по сравнению с репликацией вируса пандемического гриппа A / South Africa / 3626/13 (H1N1) pdm09 в легких контрольных неиммунизированных мышей. # p <0,05 по сравнению с репликационным вирусом пандемического гриппа A / New York / 61/15 (H1N1) pdm09 в легких контрольных неиммунизированных мышей

Скачать (91KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Уровень экспрессии генов IFN-α и IFN-β в клеточной линии макрофагов легких человека THP-1 после заражения аттенуированными вирусами или вирусами гриппа A дикого типа. Средние данные по 4 экспериментам ± SEM представлены

Скачать (93KB)
Метаданные

© Рекстин А.Р., Дешева Ю.А., Киселева И.В., Исакова-Сивак И.Н., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».