Full Text

Введение

Синдром Клайнфельтера (47, XXY), обусловлен дополнительной Х – хромосомой в кариотипе мужчины. Клинически проявляется гипогонадиздом, гинекомастией, бесплодием вследствие нарушения секреции андрогенов и повышенной секрецией фолликулостимулирующего гормона. Данный синдром является самой частой хромосомной патологией, частота в мужской популяции составляет 0,2%, а распространенность – 200 случаев на 100 тыс. рожденных мальчиков [1]. Диагностика синдрома Клайнфельтера представляет собой особую проблему, так как, по различным оценкам, к сожалению, более 70% пациентов на протяжении всей жизни могут остаться с неустановленным диагнозом [2], а иногда даже диагностируются посмертно.

Развитие гипогонадизма характерно в большей степени для данного синдрома, при этом происходит изменение гормонального и физического развития. Практически во всех случаях при данном заболевании развивается андрогенный дефицит, который вызывает не только фертильную дисфункцию, но и зачастую служит причиной развития осложнений у данной категории пациентов [3].

К неблагоприятным последствиям относят развитие метаболического синдрома, ожирения, развитие различных аутоиммунных заболеваний, а также остеопороза и лимфомы Ходжкина (ЛХ) [3]. Как показано в датском когортном исследовании, среди мужчин с синдромом Клайнфельтера риск развития неопластического процесса в несколько раз выше, чем в популяции здоровых мужчин [4]. При этом наиболее часто диагностируются такие онкологические заболевания, как опухоли молочных желез, тератома, ЛХ и острые лейкозы, что, вероятно, обусловлено наличием дополнительной Х-хромосомы [5-7]. Однако по данным единичных научных публикаций показано, что в основе повышения риска развития лежит иммунологический дефицит, который в свою очередь является этиологическим фактором развития ЛХ [8].

У пациентов с синдромом Клайнфельтера наиболее часто диагностируется нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП), обусловленная генетическими факторами, а именно мутациями в генах, кодирующими иммуноглобулины. Таким образом, данный вид лимфом развивается при иммунодефицит-опосредованных состояниях. Полученные данные проведенных исследований послужили основанием для выдвижения предположения, что развитие НЛХЛП связано с нарушением дифференцировки клеток – предшественников в герминальном центре. Особенностью течения данного варианта ЛХ является индолентное течение заболевания, о чем может свидетельствовать тот факт, что умеренная лимфаденопатия нередко отмечается у пациентов за несколько лет до дебюта заболевания и у пациентов с синдромом Клайнфельтера приобретает агрессивное течение. До недавнего времени в лечении данных пациентов применялись стандартные протоколы полихимиотерапии, что и при классической ЛХ. Однако в последние годы с учетом морфологических особенностей строения опухолевой клетки рекомендуются комбинации с лучевой терапией, ритуксимабом [9].

Благодаря применяемым принципам современной патогенетической терапии у пациентов с НЛХЛП повышается общая и безрецидивная выживаемость. Однако ряд осложнений, развивающихся после проводимой патогенетической терапии, могут значительно ухудшать качество жизни этих пациентов. Одним из таких осложнений является снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) до остеопении и остепороза, вследствие нарушения эндокринного статуса с развитием вторичного андрогенодефицита, а также воздействия химиопрепаратов и опухолевых клеток на костную ткань. При этом у мужчин с синдромом Клайнфельтера практически во всех случаях также определяется андрогенный дефицит, который вызывает не только фертильную дисфункцию, но и зачастую служит причиной развития остеопороза [10]. Таким образом, остеопороз у данной категории пациентов имеет мультифакторную основу и развивается вследствие нарушения минерального обмена костной ткани с разрежением плотности костной массы, обусловленным как генетическими аномалиями (что, например, имеет место при синдроме Клайнфельтера), так и влиянием извне, например, под влиянием цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов (используемых в рамках терапии ЛХ).

Ведение пациентов с синдромом Клайнфельтера и ЛХ представляет большую проблему на сегодняшний день с точки зрения диагностики и своевременного лечения. К сожалению, несмотря на достигнутые успехи в лечении данная категория пациентов имеет неблагоприятный прогноз.

Цель

Анализ клинического случая ведения пациента с синдромом Клайнфельтера и дебютом лимфомы Ходжкина, оценка риска развития остеопении/остеопороза.

Описание клинического случая

Пациент П., 1980 года рождения, в октябре 2023г. поступил отделение гематологии с жалобами на утомляемость, слабость, снижение массы тела на 10 кг за 3 месяца, а также увеличение паховых лимфатических узлов с двух сторон.

Из анамнеза заболевания было выявлено, что в апреле 2023 года пациент отметил появление в паховой области слева объемного образования размерами 60-70 мм в диаметре, в связи с чем обратился к хирургу по месту жительства, где установлен диагноз лимфаденопатии паховых лимфоузлов. С диагностической целью 02.06.2023г. в плановом порядке была выполнена эксцизионная биопсия пахового лимфатического узла слева. По результатам гистологического исследования пахового лимфоузла, морфологическая картина не позволяла исключить лимфопролиферативное заболевание.

Для верификации патологического процесса выполнено иммуногистохимическое исследование пахового лимфоузла. При этом иммуноморфологическая картина наиболее соответствует неклассической Лимфоме Ходжкина – нодулярному лимфоидному преобладанию, богатому В-клетками нодулярному подварианту. Опухолевые клетки экспрессируют CD20, PAX5 и bcl2, неравномерно в части клеток bcl6. В мелкоклеточном окружении многочисленны малые Т-лимфоциты (CD3+, слабо CD5+, часть клеток PD1, bcl2). Маркер пролиферативной активности Ki67 – 15-20%.

По результатам трепанобиоптата подвздошной кости справа от 03.10.2023г. – данных за лимфоидную инфильтрацию костного мозга не выявлено.

Пациенту выполнено ПЭТ/КТ 20.09.2023 г., по результатам которого в верхних яремных лимфоузлах с двух сторон определяется малая метаболическая активность SUVmax 2,0, размеры до 11 мм по короткой оси. Вилочковая железа характеризуется неравномерной метаболической активностью SUVmax 2,0, аксиллярные лимфоузлы с малой метаболической активностью SUVmax 1,3, размеры до 12 мм.; а также определяются ретрокруральный, аортокавальный лимфоузлы с малой метаболической активностью SUVmax 2,3, размеры до 9 мм, а также левые наружные подвздошные и паховые лимфоузлы с двух сторон с малой метаболической активностью ФДГ SUVmax 2,4, размеры до 12 мм, участок гиперфиксации в области переднего отрезка 6 ребра слева SUVmax 2,9.

На основании данных представленных выше исследований сформулирован диагноз: Не классическая лимфома Ходжкина, нодулярное лимфоидное преобладание, богатый В-клетками нодулярный подвариант, IVВ стадия, с поражением яремных, подмышечных л/у, вилочковой железы, подмышечных, ретрокруральных, подвздошных, паховых л/у, переднего отрезка 6-го ребра и окружающих мягких тканей.

Как известно, пациент в 2010 году проходил обследование по поводу первичного бесплодия неясного генеза, по результатам цитогенетического исследования выявлен кариотип 47, XXY – дисомия по Х-хромосоме, что соответствует диагнозу синдром Клайнфельтера.

С 13.10.2023 г. пациенту начата противоопухолевая терапия по схеме R-CHOP, включающая ритуксимаб  375  мг/м2;  винкристин  2.0  мг; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфамид 750 мг/м2;

преднизолон 100 мг внутрь 3 дня.

При оценке эффекта после 4-х курсов R-CHOP, констатирована частичная ремиссия. С учетом достигнутого терапевтического эффекта и с целью консолидации результата в настоящее время пациенту продолжена полихимиотерапия до 6 курсов в прежнем режиме.

С учетом наличия у мужчины с синдромом Клайнфельтера – НЛХЛП, а также дополнительных факторов риска остеопороза – применение цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов, с целью диагностики состояния костной ткани выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, по результатам которой во всех трех областях измерения – поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедра и шейка бедренной кости – выявлено снижение МПК до остеопении и остеопороза (0.900 г/см2, 0.592 г/см2 и 0.745 г/см2 соответственно). При этом снижение Z-критерия отмечено в области шейки бедра и проксимальном отделе бедра (-2.7 и -3.1 соответственно). Снижение Т-критерия до остеопороза определяется в области проксимального отдела бедренной костив (-2.4 соответственно).

Обсуждение

Данный клинический случай интересен тем, что сочетает в себе три различных, но связанных друг с другом патологических процесса. Синдром Клайнфельтера встречается относительно часто среди прочих хромосомных аномалий, как и ЛХ среди гемобластозов. Однако сочетание данных нозологий является практически казуистическим случаем.

Считается, что наличие хромосомных аберраций повышает риск развития злокачественных лимфом, но с учетом крайне небольшого количества подобных клинических случаев оценить взаимосвязь их в данной клинической ситуации не представляется возможным. Вероятно, генетическое происхождение синдрома Клайнфельтера и ассоциация с повышением риска развития ЛХ по настоящее время остается дискутабельным.

По результатам шведского реестра исследователей можно предположить, что у мужчин с кариотипом 47, XXY, вероятность развития гематологического заболевания, в том числе ЛХ выше, чем в популяции [7]. Хотя общий риск развития неопластического процесса сопоставим в целом с популяционным, тем не менее, риск развития ЛХ и неходжкинских лимфом является более высоким [11]. Прогноз для пациентов с сочетанием синдрома Клайнфельтера и ЛХ неблагоприятный, что связано в первую очередь с кариотипом, который повышает летальность, обусловливает агрессивное течение опухолевого заболевания.

Больший интерес представляет тот факт, что синдром Клайнфельтера и ЛХ различными путями оказывают влияние на состояние костной ткани, в том числе и на минеральный обмен, что приводит к повышению риска развития остеопоротических переломов. Оба заболевания являются причиной развития эндокринных нарушений, в частности дефицита половых гормонов, который, как известно, существенно влияет на состояние костной ткани, вызывая снижение ее МПК.

При ЛХ на костную ткань оказывает влияние опухолевый процесс вследствие воздействия на микроархитектонику кости, лимфогенное метастазирование или первичное поражения костного мозга. В нашем клиническом случае у пациента диагностирована инфильтрация переднего отдела 6 ребра, что не позволяет исключить поражение и архитектоники кости. По результатам денситометрического исследования костной ткани у мужчины молодого возраста с синдромом Клайнфельтера и ЛХ выявлено снижение МПК во всех областях исследования, соответствующее остеопении и остеопрозу. Снижение Т-критерия и Z-критерия в области шейки бедренной кости и проксимальном отделе бедра, соответствует остеопоротическим изменениям костной ткани. Следовательно, помимо влияния опухолевых клеток у данного пациента, также имеет место воздействие цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов на остеогенные клетки, вызывая дисбаланс работы остеобластов и остеокластов с дальнейшим разрушением костной структуры [12]. Таким образом, данный пациент с указанной сочетанной патологией имеет снижение костной массы и нуждается в проведении профилактических мероприятий в отношении остеопении/остеопороза.

Актуальность данного клинического наблюдения обусловлена редкостью сочетания синдрома Клайнфельтера и ЛХ, а также их совместным влиянием на состояние костной микроархитектоники, вызывая снижение минеральной плотности костной ткани.

Заключение

Сочетание хромосомных аномалий и лимфопролиферативных заболеваний встречается довольно редко в реальной клинической практике врача. Мультидисциплинарный подход в ведении таких пациентов позволит своевременно диагностировать и нивелировать негативное влияние на органы-мишени данных заболеваний, в частности на опорно-двигательный аппарат. Своевременного проведение диагностических и профилактических мероприятий снижения МПК у пациентов позволит проводить профилактические мероприятия в ранние сроки, предупреждая развитие патологических переломов.

About the authors

E. A. Praskurnichiy

International Office, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow

K. M. Badykova

International Office, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency

Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow, Russia

Ju. S. Kitaeva

International Office, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency

Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow, Russia

O. N. Lotkova

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow, Russia

References

Supplementary files