Роль нитрозативного стресса в развитии сердечно-сосудистой патологии, хронической обструктивной болезни легких, патологии печени и болезни Паркинсона

Полный текст

Список сокращений:

RNS - реактивные формы азота

NO - оксид азота

PARP - поли(АДФ-рибоза)полимераза

HFpEF - сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

АФК - активные формы кислорода

О₂ – - супероксид анион радикал

Н₂О₂ - пероксид водорода

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

БП - болезнь Паркинсона

Введение.

Нитрозативным стрессом называют повреждения, возникающие в организме вследствие воздействия реактивных форм азота. Поскольку RNS могут серьезно повредить важные биомолекулы, существуют эндогенные механизмы нейтрализации RNS. Однако вклад клеточного метаболизма в противодействие нитрозативному стрессу изучен недостаточно.

Оксид азота (NO) - это газообразный свободный радикал, которому в живых организмах отведено несколько важных ролей. NO участвует в широком диапазоне паракринных и молекулярных сетей межклеточной сигнализации: регуляции тонуса сосудов, межклеточной коммуникации, модуляции нейротрансмиссии, иммунной цитотоксичности, секреции медиаторов и гормонов, а также является важной сигнальной молекулой в регуляции процессов воспаления. Фармакологическая модуляция уровней NO в различных тканях имеет значительную терапевтическую ценность. NO генерируется синтазами в большинстве типов клеток путем ферментативных, а также неферментативных реакций. Измерение NO технически затруднено из-за его быстрых химических реакций с широким спектром молекул, таких как свободные радикалы, металлы, тиолы и др. NO является активным участником процессов пролиферации и апоптоза, обладая уникальной способностью его инициирования [3, 6].

Нитрозативный стресс возникает, когда выработка RNS превосходит способность организма нейтрализовать их. RNS способны повредить нуклеиновые кислоты, липиды и аминокислоты. Они разрушают белки, содержащие кластеры Fe-S, переходные металлы, гемы, тиолы и тирозильные группы. Инициируемые RNS модификации подавляют основной клеточный метаболизм, приводят к необратимым повреждениям и, в конечном итоге, к гибели организма. Следовательно, можно предположить, что нитрозативный стресс считается основной причиной множества заболеваний, предпатологических состояний, а также инициируется при стрессовых состояниях, что и позволяет говорить об актуальности темы исследования.

Целью обзора явилось установление роли нитрозативного стресса в развитии патологических состояний. В задачи литературного обзора включены: 1. оценить роль нитрозативного стресса в развитии заболеваний; 2. установить маркеры нитрозативного стресса; 3. выяснить взаимосвязь между нитрозативным и оксидативным стрессом в развитии различных патологических состояний.

В ходе данного исследования использовались теоретические методы сбора информации, а именно анализ научной литературы с использованием платформы eLibrary, базы данных Scopus, WoS.

Основная часть.

Нитрозативный стресс играет важную роль в развитии хронических и дегенеративных заболеваний, таких патологических состояниий как рак, артрит, аутоиммунные расстройства, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, старении [18, 20, 21], расстройствах психики [7, 13, 17, 19], атеросклерозе [15] и других патологических состояниях [14, 22, 23, 24].

Известно, что от интенсивности нитрозативного стресса зависят развитие и прогрессирование, а также тактика лечения опухолей. Он проявляет себя как отрицательный или положительный регулятор апоптоза. При нормальных показателях уровня NO происходит ингибирование многочисленных сигнальных путей в здоровых и опухолевых клетках. Высокие концентрации NO обычно способствуют апоптозу, т.е. проявляют цитотоксичность. Кроме того, микроокружение опухоли, в котором преобладают низкие уровни кислорода и глюкозы, может быть более чувствительным к высоким уровням NO, чем нормальные ткани. Известно, что индуцируемая изоформа синтазы оксида азота индуцируется цитокинами, а эндотелиальная форма приводит к вазодилатации. При этом предполагается, что в случае увеличения экспрессии индуцируемой изоформы синтазы оксида азота в сосудах эндометрия эти изменения следует объяснять влиянием цитокинов; в случае увеличения экспрессии эндотелиальная формы - суммарным эффектом вазодилатации сосудов.

При неактивной форме эндометриоза содержание синтазы оксида азота в крови и перитонеальной жидкости находится в пределах нормы, а при активной форме эндометриоза повышено в 4,2 раза в крови и в 8,03 раза в перитонеальной жидкости по сравнению с показателями у пациенток контрольной группы. Эти данные свидетельствуют о том, что наибольшее содержание синтазы оксида азота выявлено в перитонеальной жидкости при активной перитонеальной форме эндометриоза. Учитывая, что в перитонеальной жидкости наблюдается увеличение уровня интерлейкина IL-6 при перитонеальной форме эндометриоза, следует полагать, что данные процессы индуцированы повышенным содержанием IL-6.

Накопление синтаз оксида азота в перитонеальной жидкости и повышение экспрессии индуцируемой изоформы в сосудах эктопического эндометрия, несомненно, создают условия воздействия NO на предлежащие органы и ткани. К числу результатов такого воздействия следует отнести пролиферативную активность и апоптоз. В ходе исследования показано, что при активной перитонеальной форме эндометриоза в эутопическом и эктопическом эндометрии наблюдается превалирование ингибиторов апоптоза над активаторами, при неактивной форме — превалирование активаторов над ингибиторами. Учитывая, что активная форма эндометриоза характеризуется повышением индуцируемой изоформы синтазы оксида азота в эпителии желез и эндотелии сосудов, можно утверждать, что такое воздействие осуществляется не только на процесс апоптоза, но и на пролиферативный потенциал тканей [26].

В данном исследовании авторы посчитали доказанным предположение о роли накопления газотрансмиттера NO в перитонеальной жидкости за счет воспаления в микроокружении и увеличения содержания в тканях IL-6. В результате этих процессов усиливается пролиферативный потенциал и снижается апоптоз клеток эпителия желез эктопического эндометрия. Источником NO является повышенная экспрессия индуцируемой изоформы синтазы оксида азота в эндотелии сосудов эктопического эндометрия. Эти данные согласуются с исследованиями, демонстрирующими, что перитонеальная форма эндометриоза связана с повторными воспалительными изменениями в брюшной полости. Цитокины и синтазы оксида азота действуют совместно, способствуя поддержанию хронического воспаления.

Также авторы этого исследования посчитали возможным предположить, что повышенная экспрессия индуцируемой изоформы синтазы оксида азота при активной форме эндометриоза приводит к повышению уровня NO и усилению его цитотоксического воздействия. Следовательно, высокие концентрации оксида азота могут вызывать гибель клеток в эктопическом эндометрии при активной перитонеальной форме эндометриоза, несмотря на повышение пролиферативной активности и снижение показателей апоптоза. Эти данные согласуются с мнением D. Hirst и T. Robson о влиянии NO на эффективность лечения рака [10].

В современной литературе активно обсуждается роль нитрозативного стресса в патогенезе диабетической сосудистой дисфункции. Продемонстрировано образование нитротирозина в тканях больных диабетом [11, 12 29]. В 2002 году изучена взаимосвязь между активацией PARP, нитрозативным стрессом и эндотелиальной дисфункцией у людей с диабетом. Был проведен иммуногистохимический анализ образцов биопсии кожи предплечья пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и пациентов с диабетом 2 типа. Результаты этого исследования продемонстрировали, что процент PARP-положительных ядер эндотелия был выше в группе пациентов с диабетом по сравнению с контрольной группой. Кроме того, наблюдались значительные корреляции между процентом PARP-положительных ядер эндотелия и уровнем глюкозы в крови натощак, кровотоком в коже в состоянии покоя, максимальной вазодилататорной реакцией кожи на ионофорез ацетилхолина (что указывает на эндотелий-зависимую вазодилатацию) и интенсивностью иммуноокрашивания нитротирозином. Иммунореактивность к нитротирозину была выше у больных сахарным диабетом по сравнению со всеми другими группами. Значительные корреляции наблюдались между интенсивностью иммуноокрашивания нитротирозином и уровнем глюкозы в крови натощак, HbA1c, молекулой внутриклеточной адгезии и молекулой адгезии сосудистых клеток. Не было обнаружено различий в экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота и рецептора AGE среди всех обследованных групп. Таким образом, активация PARP присутствует у здоровых субъектов с риском развития диабета, а также у пациентов с установленным диабетом 2 типа, и она коррелирует с нарушениями реактивности сосудов в микроциркуляции кожи. Важно отметить, что в контексте активации PARP и диабетических осложнений все большее количество клинической литературы демонстрирует повышенное повреждение ДНК в лейкоцитах периферической крови пациентов с диабетом - явление тесно связанное с повышенным нитрозативным стрессом [30].

Большое значение инициация нитрозативного стресса имеет при сердечно-сосудистой патологии [28]. Установлено, что нитрозативный стресс вызывает сердечную недостаточность с сохранением фракции выброса. Данная патология является существенной проблемой общественного здравоохранения, на которую приходится примерно половина госпитализаций лиц с сердечной недостаточностью. Сложный клинический фенотип, характеризующий этот синдром, обусловлен наличием множества сопутствующих заболеваний, включая ожирение, гипертонию и диабет. Клинические данные показывают, что системное воспаление и дисбаланс уровней NO имеют решающее значение для развития HFpEF. Однако окончательных экспериментальных данных, подтверждающих эти концепции не представлено из-за ограничений доклинических моделей, которые не сумели воспроизвести полный спектр особенностей синдрома. В результате основные патофизиологические механизмы остаются неясными, что ограничивает разработку научно обоснованных клинических методов лечения [27].

Ниже обсуждается роль нитрозативного и оксидативного стрессов при развитии ряда заболеваний органов дыхательной системы.

Описаны исследования нитрозативного стресса у пациентов с сочетанием астмы и ХОБЛ. Чрезмерное производство NO приводит к образованию различных RNS, включая пероксинитрит и диоксид азота. Избыточное производство RNS вызывает нитрозативный стресс, что приводит к воспалению дыхательных путей, повреждению тканей, их фиброзу и активации матриксных металлопротеиназ, а также инактивации гистондеацетилазы. В соответствии с предполагаемой ролью RNS в заболевании легких, в дыхательных путях / легких пациентов с ХОБЛ наблюдалась гиперпродукция 3-нитротирозина (3-NT), который является следом RNS.

Ученые оценили нитрозативный стресс в клетках мокроты испытуемых с патологией органов дыхания. В частности были исследованы клетки, которые были иммунопозитивными в отношении синтазы оксида азота в мокроте. Иммунореактивность к индуцируемой синтазе наблюдалась в основном в нейтрофилах и макрофагах. Процент iNOS-иммунопозитивных клеток был значительно увеличен у пациентов с патологией органов дыхания (P<0,0001) по сравнению с таковыми у здоровых субъектов. Исследование продемонстрировало увеличение образования 3-нитротирозина в дыхательных путях пациентов и снижение уровней реактивных персульфидов и полисульфидов в дыхательных путях пациентов с патологией органов дыхания по сравнению с другими группами. Значения окислительно-восстановительного маркера достоверно коррелировали с данными о функции легких и клиническом течении, включая частоту обострений и снижение функции легких, а также с количеством провоспалительных цитокинов. Известно, что нитрозативный стресс ответственен за воспаление, повреждение тканей и ремоделирование тканей в дыхательных путях [16].

При ХОБЛ результаты исследований уровня выдыхаемого NO противоречивы. Увеличение выдыхаемого NO зарегистрировано у пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ. Также установлено, что курение и тяжесть течения заболевания являются наиболее важными факторами, влияющими на данный показатель.

Другие нарушения, связанные с активацией нитрозативного стресса, включают бронхоэктазы, активный легочный саркоидоз, активный фиброзирующий альвеолит и реакцию отторжения аллотрансплантата легких. При муковисцидозе в стадии ремиссии происходит увеличение содержания нитрит аниона.

Из активных форм кислорода наиболее стабильной и изученной формой является Н₂О₂, которая является продуктом дисмутации О2–. В биологических системах источниками таких радикалов служат реакции с участием ксантиноксидазы. Особенно велика концентрация Н₂О₂ в очагах воспаления, благодаря чему изменение содержания Н₂О₂ в биологических жидкостях служит одним из маркеров наличия и течения воспаления.

Сообщается, что значительное повышение содержания Н₂О₂, наблюдаемое при средней и тяжелой формах бронхоэктатической болезни, может служить информативным маркером степени тяжести воспаления, в отличие от уровня NO в выдыхаемом воздухе, который очень сильно зависит от проводимой терапии, в частности, приема глюкокортикостероидов. Показана возможность мониторинга течения бронхоэктатической болезни в ходе проводимой терапии по уровню Н₂О₂. При других воспалительных заболеваниях респираторного тракта, таких как ХОБЛ, пневмония также наблюдается увеличение содержания Н₂О₂. Выявлена положительная достоверная корреляция между уровнем Н₂О₂ и содержанием активных продуктов тиобарбитуровой кислоты в первый и третий дни течения болезни, а также между уровнем Н₂О₂ и концентрацией С реактивного белка и уровнем лейкоцитов в крови в первый день. В ходе проводимой терапии выявлено снижение показателей оксидативного стресса.

Подобная динамика содержания Н₂О₂ при указанных заболеваниях может свидетельствовать об увеличении генерации супероксида клетками, вовлеченными в процесс воспаления или о снижении антиоксидантной активности клеток и тканей при прогрессировании этих патологий. Однако в группе больных муковисицидозом в стадии ремиссии не обнаружено статистически значимого изменения указанного параметра в сравнении с группой практически здоровых лиц.

Окислительный и нитрозативный стрессы связаны с патофизиологическими механизмами хронических заболеваний человека [11], процессов старения и заболеваний, с ним связанных, а также повышают риск онкологических заболеваний [10]. Фактически, S- нитрозилирование и окисление белков признаны важными регуляторными механизмами, связанными с клеточной сигнализацией и ответной реакцией и, должно быть, имеют важное значение в качестве протеомного подхода к интерпретации тонких патофизиологических событий, происходящих при холестатическом поражении печени. Известно, что воспалительный ответ и активация врожденных иммунных клеток следуют за высвобождением молекулярных паттернов воспаления, активируя клетки Купфера и путем вербовки активированных нейтрофилов и моноцитов в печень.

Нитрозативный и окислительный стресс выступают как специфическое патогенетическое звено в развитии анемии у детей раннего возраста с острыми воспалительными бактериальными заболеваниями и проявляются активацией кислородсодержащих и азотсодержащих метаболитов на фоне инфекционно - воспалительного процесса [2].

Ниже описано значение оксидативного и нитрозативного стресса в развитии патологии пищеварительной системы. Такие нарушения в работе пищеварительной системы как запор или диарея сопровождаются инициированием окислительного / нитрозативного стресса. Было показано, что диарея, вызванная бактериальными инфекциями, сочеталась с окислительным повреждением.

Многие литературные исследования предполагают участие окислительного стресса в обострении различных нарушений, включая желудочно-кишечные инфекционные заболевания, вызванные патогенами. Результаты исследований показывают, что ротавирус вызывает образование активных форм кислорода и дефицит в соотношении восстановленный глутатион/окисленный глутатион. При сальмонеллезе также образуются активные формы кислорода, которые вызывают истощение глутатиона в эпителиальных клетках кишечника.

Другие исследования показали проявление оксидативного стресса при диарее, вызванной введением касторового масла. Однократное введение клещевины увеличивает образование малонового диальдегида в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что указывает на усиление перекисного окисления липидов. Современные научные данные показали, что гиперсекреция кишечника также сопровождается образованием Н₂О₂ в слизистой оболочке кишечника, следствием этого может быть образование более токсичных радикалов и истощение фонда глутатиона. Окислительное повреждение липидов вызывает изменение текучести мембран, нарушение ионного транспорта, потерю целостности мембраны и, наконец, нарушение клеточной функции. В нескольких исследованиях сообщалось об усилении окислительного стресса и дисбалансе антиоксидантных ферментов после введения противоопухолевых средств, вызывающих запор [25].

Показана роль оксидативного и нитрозативного стресса при ПБЦ. Окислительный стресс также активно участвует в вызванном холестазом повреждении гепатоцитов, о чем свидетельствует накопление продуктов окисления липидов и белков. В холестатической печени NO высвобождается индуцируемой NO-синтазой, что, вероятно, поддерживается за счет усиленного притока эндотоксинов кишечного происхождения. Избыточное образование NO, уже присутствующего на ранних стадиях заболевания, способствует образованию гиперреактивных производных, которые в конечном итоге приводят к отложению нитротирозина. Накопление этого соединения отражает избыточное образование высокореактивной молекулы пероксинитрита и поддерживает важную повреждающую роль NO при хроническом холестазе. Это мнение также подтверждается наблюдением, что сыворотка пациентов с ПБЦ содержит значительно более высокие уровни нитротирозина по сравнению с контрольными субъектами. Хронический холестаз приводит к ранним и значительным изменениям взаимодействия тиоредоксина и нитрозотиолов как на уровне циркуляции, так и в печени. Тесная взаимосвязь между уровнями этих молекул с гистологией печени у пациентов с ПБЦ может объяснить их активное участие в прогрессировании самого заболевания. [5, 8, 9].

Механизм дегенерации дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона (БП) не совсем ясен, но считается, что окислительный и нитрозативный стресс играет важную роль в патогенезе БП. Это подтверждается различными исследованиями о повышении некоторых показателей окислительного и нитрозативного стресса у пациентов с БП. Выяснение тонких механизмов проявления окислительного стресса при БП, поможет сформулировать потенциальную терапию для лечения этого нейродегенеративного расстройства в будущем [4].

Заключение.

Нитрозативный стресс является типовым патологическим процессом, существенная роль которого доказана в патогенезе таких заболеваний как эндометриоз, диабетическая сосудистая дисфункция, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, первичный билиарный цирроз, болезнь Паркинсона и др. Маркерами нитрозативного стресса являются: оксид азота, диоксид азота, пероксинитрит, нитротирозин. Ранняя диагностика нитрозативного стресса по выявленным маркерам позволит своевременно начать терапию выявленной патологии. Нитрозативный и оксидативный стрессы являются многоуровневыми процессами, существующими и развивающимися в нераздельной связи с рядом физиологических и патофизиологических процессов. Изучение тонких механизмов нитрозативного и оксидативного стресса способствует улучшению качества диагностики и побуждает к разработке новых терапевтических подходов и агентов, воздействующих на отдельные звенья патогенеза различных патологических и предпатологических состояний.

Об авторах

К. В. Лацерус

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: bbk_2007@inbox.ru
Россия, 644099, Омск, ул. Ленина, 12

Вера Валерьевна Корнякова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: bbk_2007@inbox.ru

профессор кафедры безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф

Россия, 644099, Омск, ул. Ленина, 12

Список литературы

Дополнительные файлы