Дифференцировочная терапия как новый мультидисциплинарный подход к лечению глиомы головного мозга человека
- Авторы: Павлова Г.В.1,2,3, Колесникова В.А.1, Усачёв Д.Ю.2, Копылов А.М.4
-
Учреждения:
- Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
- Национальный медицинский исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
- Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 524-527
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://journals.rcsi.science/2313-1829/article/view/256261
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623249
- ID: 256261
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Глиобластома является одной из самых тяжёлых форм опухолеобразования в организме человека с крайне неблагоприятным прогнозом. Встречаемость данной патологии составляет 3,5 случая на 100 000 населения ежегодно. На данный момент не существует эффективного способа лечения этого злокачественного типа образований мозга. Все известные методы лечения (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) дают лишь незначительное увеличение времени жизни пациента. Гетерогенная структура глиобластомы с аберрантной регуляцией клеточной пролиферации позволяет опухоли выживать при различных терапевтических воздействиях. При лучевой терапии или химиотерапии большинство опухолевых клеток гибнет, однако незначительная часть клеток оказывается устойчивой к воздействию и даёт начало рецидиву опухоли. Таким образом, опухоль способна сопротивляться различным видам терапии и активно разрастаться. Неудачи в терапии способствовали пониманию, что нужно искать новые подходы к лечению глиобластомы. Глиома состоит из опухолевых стволовых клеток и их «дочерних опухолевых клеток» — незрелых клеток-предшественников. Возможно, что неудачи в лечении этого заболевания связаны с тем, что все терапевтические подходы направлены на стимуляцию гибели активно делящихся клеток, что приводит к некрозу как опухолевых незрелых активно делящихся клеток, так и нормальных клеток организма. При этом опухолевые редко делящиеся стволовые клетки оказываются устойчивыми к подобному воздействию, выживают и дают начало рецидивной опухоли. Противоположная используемому цитотоксическому воздействию стратегия — стимулировать «созревание» опухолевых клеток, что должно привести к потере их пролиферативного потенциала. Нами предложен принципиально новый подход к лечению глиомы — «дифференцировочная терапия» — который основан на цитостатическом воздействии на клетки аптамера biG3T, способного блокировать пролиферацию опухолевых клеток, в комбинации с последующим добавлением молекул-индукторов, управляющих каскадами нейрогенеза — SB431542, LDN-193189, Purmorphamine, BDNF. Аптамер bi(AID-1-T) обладает цитостатическим действием (не вызывает гибель клеток, нет некроза) и, останавливая деление опухолевых клеток на некоторое время, позволяет опухолевой клетке стать чувствительной к другим воздействиям, приводящим к её дифференцировке (созреванию). Молекулы-индукторы SB431542, LDN-193189, Purmorphamine, BDNF часто используют для воздействия на каскады индуцированных плюрипотентных клеток (ИПСК) для их дифференцировки в нейроны. В случае дифференцировочной терапии при временном снижении пролиферативной активности опухолевых клеток после воздействия аптамера, молекулы-индукторы способны направить дифференцировку опухолевых клеток в зрелое состояние. Дифференцировочная терапия оказывается эффективной и для опухолевых стволовых Nestin, PROM1(CD133)-позитивных клеток, устойчивых к химиотерапии и лучевой терапии. Исследования на клеточных культурах глиом пациентов высокой степени злокачественности показали эффективность подобного подхода in vitro. Сформировав оптимальную и эффективную комбинацию аптамера и факторов, мы провели исследования in vivo с использованием животной модели (крыса) с имплантированной тканевой глиобластомой 101/8. Нами было обнаружено, что при использовании комбинации факторов дифференцировочной терапии in vivo необходима корректировка введения факторов. Было показано, что после корректировки последовательности катетерного введения факторов дифференцировочной терапии достигалось либо полное исчезновение опухоли, либо размер её оказывался незначителен. Пилотные исследования на животной модели с глиобластомой in vivo показали перспективность данного метода.
Ключевые слова
Полный текст
Глиобластома является одной из самых тяжёлых форм опухолеобразования в организме человека с крайне неблагоприятным прогнозом. Встречаемость данной патологии составляет 3,5 случая на 100 000 населения ежегодно. На данный момент не существует эффективного способа лечения этого злокачественного типа образований мозга. Все известные методы лечения (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) дают лишь незначительное увеличение времени жизни пациента. Гетерогенная структура глиобластомы с аберрантной регуляцией клеточной пролиферации позволяет опухоли выживать при различных терапевтических воздействиях. При лучевой терапии или химиотерапии большинство опухолевых клеток гибнет, однако незначительная часть клеток оказывается устойчивой к воздействию и даёт начало рецидиву опухоли. Таким образом, опухоль способна сопротивляться различным видам терапии и активно разрастаться. Неудачи в терапии способствовали пониманию, что нужно искать новые подходы к лечению глиобластомы. Глиома состоит из опухолевых стволовых клеток и их «дочерних опухолевых клеток» — незрелых клеток-предшественников. Возможно, что неудачи в лечении этого заболевания связаны с тем, что все терапевтические подходы направлены на стимуляцию гибели активно делящихся клеток, что приводит к некрозу как опухолевых незрелых активно делящихся клеток, так и нормальных клеток организма. При этом опухолевые редко делящиеся стволовые клетки оказываются устойчивыми к подобному воздействию, выживают и дают начало рецидивной опухоли. Противоположная используемому цитотоксическому воздействию стратегия — стимулировать «созревание» опухолевых клеток, что должно привести к потере их пролиферативного потенциала. Нами предложен принципиально новый подход к лечению глиомы — «дифференцировочная терапия» — который основан на цитостатическом воздействии на клетки аптамера biG3T, способного блокировать пролиферацию опухолевых клеток, в комбинации с последующим добавлением молекул-индукторов, управляющих каскадами нейрогенеза — SB431542, LDN-193189, Purmorphamine, BDNF. Аптамер bi(AID-1-T) обладает цитостатическим действием (не вызывает гибель клеток, нет некроза) и, останавливая деление опухолевых клеток на некоторое время, позволяет опухолевой клетке стать чувствительной к другим воздействиям, приводящим к её дифференцировке (созреванию). Молекулы-индукторы SB431542, LDN-193189, Purmorphamine, BDNF часто используют для воздействия на каскады индуцированных плюрипотентных клеток (ИПСК) для их дифференцировки в нейроны. В случае дифференцировочной терапии при временном снижении пролиферативной активности опухолевых клеток после воздействия аптамера, молекулы-индукторы способны направить дифференцировку опухолевых клеток в зрелое состояние. Дифференцировочная терапия оказывается эффективной и для опухолевых стволовых Nestin, PROM1(CD133)-позитивных клеток, устойчивых к химиотерапии и лучевой терапии. Исследования на клеточных культурах глиом пациентов высокой степени злокачественности показали эффективность подобного подхода in vitro. Сформировав оптимальную и эффективную комбинацию аптамера и факторов, мы провели исследования in vivo с использованием животной модели (крыса) с имплантированной тканевой глиобластомой 101/8. Нами было обнаружено, что при использовании комбинации факторов дифференцировочной терапии in vivo необходима корректировка введения факторов. Было показано, что после корректировки последовательности катетерного введения факторов дифференцировочной терапии достигалось либо полное исчезновение опухоли, либо размер её оказывался незначителен. Пилотные исследования на животной модели с глиобластомой in vivo показали перспективность данного метода.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России (грант № 075-15-2020-809 (13.1902.21.0030)).
Об авторах
Г. В. Павлова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук; Национальный медицинский исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Автор, ответственный за переписку.
Email: lkorochkin@mail.ru
Россия, Москва; Москва; Москва
В. А. Колесникова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук
Email: lkorochkin@mail.ru
Россия, Москва
Д. Ю. Усачёв
Национальный медицинский исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: lkorochkin@mail.ru
Россия, Москва
А. М. Копылов
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Email: lkorochkin@mail.ru
Россия, Москва
Список литературы
Дополнительные файлы
