Cytokine profile in the synovial fluid of children with Legg-Calvé-Perthes disease and transient synovitis of the hip

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. The nature of synovitis development in the early stages of Legg-Calvé-Perthes disease (LCPD), as well as certain aspects of the pathogenesis of subsequent osteodestructive processes, remains incompletely understood. A targeted approach to the treatment of the hip osteochondropathy should be based on an understanding of the dysregulation of osteogenesis at the molecular and cellular levels.

The aim of the study — to perform a comparative analysis of the concentrations of immunoregulatory molecules in the synovial fluid of patients with manifested Legg-Calvé-Perthes disease and those with transient synovitis of the hip.

Methods. This prospective case-control pilot study included two groups of children. We analyzed the concentrations of five mediators/chemokines/cytokines (CD40, MDC/CCL22, Fractalkine (CX3CL1), IP10/CXCL10, VEGF) in the synovial fluid of 42 children with transient synovitis of the hip (TSH), as well as in 26 children with stage II LCPD according to the Waldenström classification.

Results. The conducted study demonstrates differences in the nature of synovial inflammation with favorably occurring TSH and LCPD. The concentrations of regulatory molecules in synovial fluid depends on the predominant etiological factor and may influence the processes of osteoresorption and osteogenesis. Thus, changes in cytokine activity in patients with LCPD indicate the significance of disturbances in the coupling of angiogenesis and osteogenesis at the molecular and cellular levels. An increase in the concentration of phosphoprotein CD40, along with VEGF-induced glycoprotein proliferation, is associated with the activation of inflammation in vascular disorders. In the development of TSH, an increase in the level of cytokine IP10, which regulates the Th1 immune response, was observed.

Conclusions. In transient synovitis of the hip, the predominant factor is the immune-inflammatory response accompanied by activation of the chemokine system. The manifestation of Legg-Calvé-Perthes disease is associated with disturbances in the coupling of angiogenesis and osteogenesis at the molecular and cellular levels, as well as with increased expression of inflammatory mediators.

About the authors

Nikita A. Shabaldin

Kemerovo State Medical University

Author for correspondence.
Email: shabaldin.nk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8628-5649
SPIN-code: 6283-2581

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Kemerovo

Vladimir M. Kenis

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-code: 5597-8832

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, St. Petersburg

Aleksey N. Kozhevnikov

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: infant_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0509-6198
SPIN-code: 1230-6803

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, St. Petersburg

Anton G. Kutikhin

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: antonkutikhin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8679-4857
SPIN-code: 4527-8939

Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kemerovo

Andrei V. Shabaldin

Kemerovo State Medical University; Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: weit2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8785-7896
SPIN-code: 5281-0065

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Kemerovo; Kemerovo

References

  1. Rodríguez-Olivas A.O., Hernández-Zamora E., Reyes-Maldonado E. Legg–Calvé–Perthes disease overview. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):125. doi: 10.1186/s13023-022-02275-z.
  2. Шабалдин Н.А., Шабалдин А.В. Молекулярные основы этиологии и патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса и перспективы таргетной терапии (обзор литературы). Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2022;10(3):295-307. doi: 10.17816/PTORS101679. Shabaldin N.A., Shabaldin A.V. Molecular foundations of the etiology and pathogenesis of Legg-Calve-Perthes disease and prospects for targeted therapy: a literature review. Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery. 2022;10(3):295-307. (In Russian). doi: 10.17816/PTORS101679.
  3. Мезен Н.И., Сидорович Э.К., Лихачев С.А., Квачева З.Б., Лобанок Е.С., Волотовский И.Д. Транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), его биологическая роль и взаимодействие с системами функционирования клетки в условиях нормы и патологии. Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя біялагічных навук. 2013;(4):116-123. Mezen N.I., Sidorovich E.K., Lihachev S.A., Kvacheva Z.B., Lobanok E.S., Volotovski I.D. Hypoxia-induced factor (HIF), its biological role and interaction with the systems of cell function under normal and pathological conditions. Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Biological series. 2013;(4):116-123. (In Russian).
  4. Жукова А.Г., Казицкая А.С., Сазонтова Т.Г., Михайлова Н.Н. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Гигиена и санитария. 2019;98(7):723-728. doi: 10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728. Zhukova A.G., Kazitskaya A.S., Sazontova T.G., Mikhailova N.N. Hypoxia-inducible factor (HIF): structure, function, and genetic polymorphism. Hygiene and Sanitation. 2019;98(7):723-728. (In Russian). doi: 10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728.
  5. Piret J.P., Mottet D., Raes M., Michiels C. Is HIF-1alpha a pro- or an anti-apoptotic protein? Biochem Pharmacol. 2002;64(5-6):889-892. doi: 10.1016/S0006-2952(02)01155-3.
  6. An W.G., Kanekal M., Simon M.C., Maltepe E., Blagosklonny M.V., Neckers L.M. Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor 1alpha. Nature. 1998;392(6674):405-408. doi: 10.1038/32925.
  7. Yellowley C.E., Genetos D.C. Hypoxia signaling in the skeleton: implications for bone health. Curr Osteoporos Rep. 2019;17(1):26-35. doi: 10.1007/s11914-019-00500-6.
  8. Ren Y., Deng Z., Gokani V., Kutschke M., Mitchell T.W., Aruwajoye O. et al. Anti‐Interleukin‐6 Therapy Decreases Hip Synovitis and Bone Resorption and Increases Bone Formation Following Ischemic Osteonecrosis of the Femoral Head. J Bone Miner Res. 2021;36(2):357-368. doi: 10.1002/jbmr.4191.
  9. Shah K.N., Racine J., Jones L.C., Aaron R.K. Pathophysiology and risk factors for osteonecrosis. Curr Rev Musculoskelet Med. 2015;8(3):201-209. doi: 10.1007/s12178-015-9277-8.
  10. Герштейн Е.С., Тимофеев Ю.С., Зуев А.А., Кушлинский Н.Е. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты). Успехи молекулярной онкологии. 2015: 2(3):51-59. Gershtejn E.S., Timofeev Yu.S., Zuev A.A., Kushlinskii N.E. RANK/RANKL/OPG ligand-receptor system and its role in primary bone neoplasms (literature analysis and own data). Advances in Molecular Oncology. 2015:2(3):51-59. (In Russian).
  11. Чумачева Ю.В., Сташкевич Д.С., Девальд И.В., Суслова Т.А. Однонуклеотидный полиморфизм остеопротегерина как возможный биомаркер ревматоидного артрита в башкирской популяции Челябинской области. Российский иммунологический журнал. 2023;26(4):521-526. doi: 10.46235/1028-7221-13964-SNP. Chumacheva Y.V., Stashkevich D.S., Devald I.V., Suslova T.A. Single nucleotide polymorphism of osteoprotegerin as a possible biomarker of rheumatoid arthritis in Bashkir population of Chelyabinsk region. Russian Journal of Immunology. 2023;26(4):521-526. (In Russian). doi: 10.46235/1028-7221-13964-SNP.
  12. Nouri A., Walmsley D., Pruszczynski B., Synder M. Transient synovitis of the hip: a comprehensive review. J Pediatr Orthop B. 2014;23(1):32-36. doi: 10.1097/BPB.0b013e328363b5a3.
  13. Барбараш О.Л., Осокина А.В. Роль маркеров системы CD40/CD40L в прогнозировании сердечно-сосудистых событий при коронарном атеросклерозе. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2011;(3):89-93. Barbarash O.L., Osokina A.V. Role of CD40/CD40L markers in prognosing cardiovascular events in patients with coronary atherosclerosis. Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2011;(3):89-93. (In Russian).
  14. Luo H., Li L., Han S., Liu T. The role of monocyte/macrophage chemokines in pathogenesis of osteoarthritis: a review. Int J Immunogenet. 2024;51(3): 130-142. doi: 10.1111/iji.12664.
  15. Ren G., Al-Jezani N., Railton P., Powell J.N., Krawetz R.J. CCL22 induces pro-inflammatory changes in fibroblast-like synoviocytes. iScience. 2020;24(1):101943. doi: 10.1016/j.isci.2020.101943.
  16. Ahmed A.A., Hassan E.H., Elsayed H., Alhussiny A.M. Fractalkine (CX3CL1) as a Diagnostic Marker for Childhood Onset Systemic Lupus Erythematosus. Eur J Mol Clin Med. 2021;8(3):2453-2463.
  17. Pezeshkian F., Shahriarirad R., Mahram H. An overview of the role of chemokine CX3CL1 (Fractalkine) and CX3C chemokine receptor 1 in systemic sclerosis. Immun Inflamm Dis. 2024;12(10):e70034. doi: 10.1002/iid3.70034.
  18. Madhurantakam S., Lee Z.J., Naqvi A., Prasad S. Importance of IP-10 as a biomarker of host immune response: Critical perspective as a target for biosensing. Curr Res Biotechnol. 2023;5:100130. doi: 10.1016/j.crbiot.2023.100130.
  19. Enomoto N., Nakai S., Yazawa S., Mochizuka Y., Fukada A., Tanaka Y. et al. CXCL10 predicts autoimmune features and a favorable clinical course in patients with IIP: post hoc analysis of a prospective and multicenter cohort study. Respir Res. 2024;25(1):346. doi: 10.1186/s12931-024-02982-0.
  20. Zhan H., Li H., Liu C., Cheng L., Yan S., Li Y. Association of circulating vascular endothelial growth factor levels with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2021;12:674343. doi: 10.3389/fimmu.2021.674343.
  21. Le T.H.V., Kwon S.M. Vascular endothelial growth factor biology and its potential as a therapeutic target in rheumatic diseases. Int J Mol Sci. 2021;22(10):5387. doi: 10.3390/ijms22105387.
  22. Kang M.S., Zimmerhanzel D., Haider S., Kwang-Woo Kim H. Early-stage femoral head hypoperfusion correlates with femoral head deformity at intermediate follow-up in Legg-Calvé-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am. 2025;107(1):36-45. doi: 10.2106/JBJS.23.01429.
  23. Chong D.Y., Schrader T., Laine J.C., Yang S., Gilbert S.R., Kim H.K.W. et al. Reliability and validity of visual estimation of femoral head hypoperfusion on perfusion MRI in Legg-Calve-Perthes disease. J Pediatr Orthop. 2021;41(9):e780-e786. doi: 10.1097/BPO.0000000000001945.
  24. Светозарский Н.Л., Артифексова А.А., Светозарский С.Н. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы). Journal of Siberian Medical Sciences. 2015;(5):24. Svetozarskiy N.L., Artifeksova A.A., Svetozarskiy S.N. Growth promoting factor of endothelium of vessels: biological properties and practical value (literature review). Journal of Siberian Medical Sciences. 2015;(5):24. (In Russian).
  25. Wagner A.H., Klersy A., Sultan C.S., Hecker M. Potential role of soluble CD40 receptor in chronic inflammatory diseases. Biochem Pharmacol. 2023;217:15858. doi: 10.1016/j.bcp.2023.115858.
  26. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Шевченко А.О. Клиническое значение растворимого CD40 лиганда у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(7):101-111. Shevchenko O.P., Prirodova O.F., Shevchenko A.O. Clinical value of soluble CD40 ligand in coronary heart disease patient. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2006;5(7):101-111.
  27. Gillespie E.F., Raychaudhuri N., Papageorgiou K.I., Atkins S.J., Lu Y., Charara L.K. et al. Interleukin-6 production in CD40-engaged fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy: involvement of Akt and NF-κB. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(12):7746-7753. doi: 10.1167/iovs.12-9861.
  28. Gerdes N., Seijkens T., Lievens D., Kuijpers M.J., Winkels H., Projahn D. et al. Platelet CD40 exacerbates atherosclerosis by transcellular activation of endothelial cells and leukocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(3):482-490. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.307074.
  29. Кожевников А.Н., Барсуков Д.Б., Губаева А.Р. Болезнь Легга – Кальве – Пертеса, протекающая с признаками остеоартрита: механизмы возникновения и перспективы консервативной терапии с применением бисфосфонатов. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2023;11(3):405-416. doi: 10.17816/PTORS456498. Kozhevnikov A.N., Barsukov D.B., Gubaeva A.R. Legg–Calvé–Perthes disease presenting with osteoarthritis: mechanisms of the development and prospects of conservative therapy using bisphosphonates. Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery. 2023;11(3):405-416. (In Russian). doi: 10.17816/PTORS456498.
  30. Mellado M., Martínez-Muñoz L., Cascio G., Lucas P., Pablos J.L., Rodríguez-Frade J.M. T cell migration in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2015;6:384. doi: 10.3389/fimmu.2015.00384.
  31. Al-Jaberi L., Simonds M.M., Brescia A.M.C. CCL24, CXCL9 and CXCL10 are increased in synovial fluid in patients with juvenile idiopathic arthritis requiring advanced treatment. Rheumatology (Oxford). 2023;62(7):2594-2600. doi: 10.1093/rheumatology/keac617.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. ROC analysis of the equation for calculating the risk of developing Legg-Calvé-Perthes disease (AUC = 0.878; p = 0.0001)

Download (477KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».