Том 9, № 4 (2021)
- Год: 2021
- Статей: 6
- URL: https://journals.rcsi.science/2307-9266/issue/view/5652
Статьи
Противоопухолевые препараты на основе производных индолокарбазола
Аннотация
Цель. Обобщение литературных данных о производных индолокарбазола, обладающих противоопухолевой активностью.
Материалы и методы. Объектом изучения являлись препараты на основе производных индолокарбазола с противоопухолевой активностью. Для поиска материалов по исследуемой проблеме использовали следующие поисково-информационные и библиотечные базы данных: Ebibrary, PubMed, CyberLeninka, ResearchGate, а также Государственный реестр лекарственных средств, реестры клинических исследований clinline.ru и clinicaltrials.gov. Поиск проводился по следующим словам/словосочетаниям: индолокарбазолы (indolocarbazoles), производные индолокарбазолов (indolocarbazole derivatives), стауроспорин (staurosporine), ребеккамицин (rebeccamycin), производные стауроспорина (staurosporine derivatives), производные ребеккамицина (rebeccamycin derivatives). Поиск проводился с 11 января по 1 марта 2021 года; учитывались соединения с биологической активностью, проходящие или прошедшие доклинические и клинические испытания. Учитывались все материалы с 1977 года по 1 января 2021.
Результаты. Полученные материалы свидетельствуют о том, что производные индолокарбазола являются перспективными соединениями для создания противоопухолевых лекарственных препаратов благодаря их свойствам и особенностям механизма действия. Данные препараты обладают избирательностью действия, что обусловлено направленным взаимодействием с конкретными молекулярными мишенями: киназы (особенно протеинкиназа C и её изоферменты), ДНК и ДНК-топоизомеразы. К настоящему времени синтезировано и исследовано множество соединений из класса индолокарбазолов, показавших высокую противоопухолевую активность при терапии системных и солидных опухолей. Однако несмотря на это, только один лекарственный препарат на основе производного стауроспорина, зарегистрированный под ТН Rydapt® (в США и странах Евросоюза) и Митикайд® (в Российской Федерации), разрешен для применения в клинике.
Заключение. Таким образом проведено обобщение основных данных из научных публикаций, посвященным перспективным противоопухолевым препаратам на основе соединений из класса индолокарбазолов. В частности, приведены сведения об их молекулярном строении, происхождении, классификации, основных представителях класса, находящихся на различных стадиях исследований и разрешенных к применению в клинической практике.
252-265
Разработка и валидация методики количественного определения активных фармацевтических субстанций в спрее назальном
Аннотация
Перспективным подходом к лечению аллергического ринита может стать интраназальное введение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Ранее был разработан оригинальный состав спрея назального, содержащего фексофенадина гидрохлорид и аммония глицирризинат, демонстрирующий высокий уровень терапевтической эффективности.
Цель состояла в разработке и валидации методики количественного определения активных фармацевтических субстанций фексофенадина гидрохлорида и аммония глицирризината в спрее для интраназального введения.
Материалы и методы. В ходе разработки и валидации методики количественного определения фексофенадина гидрохлорида и аммония глицирризината в спрее назальном применялся метод высокоэффективной жидкостной хроматографии: хроматограф с УФ детектором DionexUltimate 3000 с колонкой Luna C18 (2), содержащей в качестве сорбента октадецилсиликагель с зернением 5 мкм. Анализ и валидационные процедуры выполнялись в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания.
Результаты. Исследование показало, что для количественного определения при совместном присутствии фексофенадина гидрохлорида и аммония глицирризината оптимальным является градиентный режим элюирования с составом подвижной фазы 50 ммоль/л раствор калия дигидрофосфата и метанолом (45:55), который обеспечивал разделение компонентов смеси в интервале 20 минут. Валидационная оценка показала, что разработанная методика отвечает всем критериям валидности по показателям: правильность, прецизионность, специфичность и линейность в аналитической области.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в градиентном режиме элюирования с составом подвижной фазы 50 ммоль/л раствор калия дигидрофосфата с метанолом (45:55) для количественного определения активных фармацевтических субстанций – фексофенадина гидрохлорида и аммония глицирризината в составе перспективного спрея назального для лечения аллергического ринита.
266-277
Влияние криоконсервированного экстракта плаценты на отдельные биохимические показатели лечебной эффективности и токсичности диклофенака натрия при адъювант- индуцированном артрите в эксперименте
Аннотация
Актуальность. Нестероидные противовоспалительные препараты являются одними из наиболее востребованных классов лекарственных средств в клинике внутренней медицины. Однако применение указанных препаратов ассоциируется с широким спектром нежелательных реакций с вовлечением ряда органов и систем, в частности желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек.
Цель. Охарактеризовать влияние криоконсервированного экстракта плаценты и диклофенака натрия при их комбинированном применении на состояние прооксидантно-оксидантной системы, активность воспалительных, деструктивных и цитолитических процессов, а также состояние белкового и липидного обмена по данным биохимических исследований у крыс с экспериментальным ревматоидным артритом.
Результаты. Введение диклофенака натрия и криоконсервированного экстракта плаценты крысам с адъювантным артритом привело к нормализации уровня активных продуктов тиобарбитуровой кислоты, что указывает на нивелирование признаков артрит-индуцированного оксидативного стресса. Также выявлено статистически достоверное (р=0,01) повышение активности супероксиддисмутазы на 30,6% относительно значений у крыс контрольной группы. Установлено усиление противовоспалительных свойств диклофенака натрия на фоне комбинированного применения диклофенака натрия с криоконсервированным экстрактом плаценты, так как уровень С-реактивного белка снизился (p<0,001) на 61,1% относительно нелеченых крыс, а уровень серомукоида статистически достоверно (р<0,01) снизился на 17,1% относительно показателей крыс группы монотерапии исследуемым нестероидным противовоспалительным препаратом. Показано, что уровень аланин-аминотрансферазы статистически достоверно (р<0,01) был ниже на 38,9%, а аспартат-аминотрансферазы – ниже на 37,9% (р<0,01) относительно показателей животных, которым вводили диклофенак натрия, что соответственно на 16,7% (р=0,02) и 17,2% (р<0,001) было ниже показателей крыс контрольной группы с нелеченым адъювантным артритом. Установленные изменения со стороны аминотрансфераз указывают на способность криоконсервированного экстракта плаценты нивелировать не только артрит-индуцированный цитолитический синдром, но и диклофенак-индуцированный. Комбинированное применение криконсервованого экстракта плаценты и диклофенака натрия сопровождалось нормализацией уровня общих липидов и фосфолипидов в сыворотке крови крыс на фоне экспериментального ревматоидного артрита. Так содержание фосфолипидов в пуле липидов статистически достоверно (р=0,02) выросло на 22,6% относительно показателей животных с адъювантным артритом без лечения.
Заключение. Исследование показало, что комбинированное применение диклофенака натрия и криконсервированного экстракта плаценты приводит к восстановлению равновесия прооксидантно-антиоксидантной системы, более выраженному, чем при монотерапии диклофенаком натрия, снижению активности воспалительных, деструктивных и цитолитических процессов, а также восстановлению липидного обмена у крыс с экспериментальным ревматоидным артритом.
278-293
Изучение фармакологической активности новых агонистов гетерорецептора EPOR/CD131 у животных с эндотелиоспецифичной экспрессией мутантного гена Polg
Аннотация
Цель. Изучение антиатеросклеротической и эндотелиопротективной активности пептидных производных, имитирующих а-спираль B эритропоэтина под лабораторными шифрами EP-11-1 (UEHLERALNSS), EP-11-2, (UEQLERALNCS), EP-11-3 (UEQLERALNTS).
Материалы и методы. Исследование проведено на 96 самцах мышей с генотипом Polgmut/mut/Cdh5-CRE на фоне C57Bl/6J. Атеросклероз моделировали путем баллонного повреждения сосудистой стенки у животных, находящихся на западной диете. Затем в течение 27 дней вводили изучаемые соединения 1 раз в 3 дня в дозе 20 мкг/кг. На 28-й день животных эвтаназировали и оценивали площадь атеросклеротических бляшек. Также в тканях аорты определяли экспрессию генов, связанных с процессами воспаления, апоптоза и ангиогенеза. Кроме того, было изучено эндотелиопротективное действие пептидов на изолированных кольцах грудной аорты диких и трансгенных мышей Polgmut/mut.
Результаты. При оценке размера бляшки у животных с генотипом Polgmut/mut/Cdh5-CRE на фоне применения изучаемых пептидов мы не обнаружили статистически значимого изменения размера бляшки. При проведении количественной полимеразной цепной реакции показано, что пептиды EP-11-1 и EP-11-2 статистически значимо в сравнении с контрольной группой животных, снижают экспрессию проапоптических факторов p53 и Bax, а также увеличивают экспрессию антиапоптического фактора Bcl-2. Введение соединения ЕР-11-1 и исходного пептида pHBSP привело к статистически значимому снижению соотношения Bax/Bcl-2). Соединения EP-11-1, EP-11-2 и EP-11-3 более эффективно, чем исходный пептид, pHBSP, снизили повышенную на фоне баллонной травмы экспрессию генов воспалительных маркеров iNOS, молекул межклеточной адгезии ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина. Применение ЕР-11-1 привело к более эффективному, в сравнении с pHBSP, восстановлению эндотелийзависимой вазодилатации кольца аорты мышей с эндотелий специфической гиперэкспрессией мутантного гена Polg.
Заключение. В исследовании, проведенном на мышиной модели эндотелиоспецифичной экспресии мутантной полимеразы гамма, нами показано, что производные пептида HBSP с лабораторными шифрами EP-11-1, EP-11-2, EP-11-3, полученные путем поиска групп родственных пептидов к молекуле pHBSP с помощью программы BLAST, обладают атеропротективной и эндотелиопротективной активностью, более выраженной в сравнении с исходным пептидом pHBSP.
294-305
Влияние некоторых d-металлов на образование конечных продуктов гликирования, агрегацию и амилоидную трансформацию альбумина в реакции гликирования
Аннотация
Цель. Исследование влияния фактора протекания реакции гликирования бычьего сывороточного альбумина (БСА) глюкозой и фактора присутствия в среде реакции гликирования катионов d-металлов (никель (II), кобальт (II), железо (II), железо (III), медь (II) или цинк (II)) на процесс агрегации и амилоидной трансформации БСА. Установление влияния указанных катионов на интенсивность образования конечных продуктов реакции гликирования (КПГ) и интенсивность флуоресценции аминокислот тирозин и триптофан.
Материалы и методы. Реагенты в реакции гликирования: глюкоза (в конечной концентрации 0,36 М), БСА (в конечной концентрации 1 мг/мл), деионизированная вода, один из катионов d-металлов, а именно никель (II), кобальт (II), железо (II), железо (III), медь (II) или цинк (II) (в виде соли хлорида, сульфата или нитрата, в конечной концентрации 40 мкМ). Условия протекания реакции гликирования: инкубация 24 ч при температуре 60°С. Исследовано влияние двух факторов (фактор протекания гликирования и фактор присутствия иона d-металла в реакционной среде) на концентрацию КПГ, образуемых в ходе реакции гликирования, на интенсивность флуоресценции аминокислот триптофан и тирозин, на агрегацию БСА и на способность БСА к амилоидной трансформации в описанных условиях.
Результаты. Установлено, что исследуемые факторы статистически значимо влияют на рассматриваемые параметры. Наивысшая активность установлена для иона меди (II), который интенсифицирует образование КПГ в пробах, где протекает гликирование, снижает интенсивность флуоресценции аминокислот триптофан и тирозин (самостоятельно и усиливая эффект на фоне гликирования), вызывает агрегацию БСА (самостоятельно и усиливая эффект на фоне гликирования), вызывает амилоидную трансформацию БСА (самостоятельно и усиливая эффект на фоне гликирования). Наименее выражены перечисленные эффекты были в реакционных средах с добавлением никеля (II) или кобальта (II). Данные катионы снижают интенсивность образования КПГ, не вызывают образования белковых агрегатов. В присутствии глюкозы никель (II) слабо подавляет интенсивность флуоресценции триптофана и тирозина, незначительно усиливает амилоидную трансформацию БСА. Кобальт (II) незначительно подавляет амилоидную трансформацию БСА. Катионы железа (II), железа (III) и цинка (II) по выраженности и характеру эффектов занимают промежуточное положение между медью (II) с одной стороны, и никелем (II) и кобальтом (II) с другой стороны, в разной степени сочетая влияние на образование КПГ, интенсивность флуоресценции триптофана и тирозина, агрегацию и амилоидную трансформацию БСА. В отсутствии глюкозы способность цинка (II) вызывать образование белковых агрегатов оказалась наивысшей, а его способность стимулировать амилоидную трансформацию БСА соответствовала таковой у меди (II).
Заключение. Присутствие катионов d-металлов влияет на интенсивность образования КПГ в реакции гликирования, влияет на интенсивность амилоидной трансформации БСА и на образование агрегатов белка. В ряду таких ионов, как никель (II), кобальт (II), железо (II), железо (III), медь (II) и цинк (II), ионы меди (II) оказались наиболее активными по способности ускорять образование КПГ, подавлять флуоресценцию триптофана и тирозина, усиливать агрегацию и амилоидную трансформацию БСА в реакции гликирования. Наименьшая выраженность указанных свойств отмечается для ионов никеля (II) и кобальта (II).
306-317
Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae
Аннотация
Производные хиназолин-4(3Н)-она, проявляющие широкий спектр фармакологической активности, представляют перспективный класс веществ, используемых для получения антибактериальных средств, что особенно актуально в условиях возникновения резистентности патогенных микроорганизмов к используемым в медицине лекарственным препаратам. Доказано, что соединения, имеющие в молекуле нафтильный радикал, а также амидную группу, связанную с бензольным кольцом, в качестве заместителей хиназолинона, характеризуются выраженной противомикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae.
Цель. Первичный микробиологический скрининг антимикробной активности in vitro новых производных хиназолин-4(3Н)-она по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, а также оценка взаимосвязи между проявляемым фармакологическим действием и структурным преобразованием молекулы вещества, липофильностью и возможностью формирования устойчивости к ним.
Материалы и методы. Экспериментальные исследования были выполнены с использованием общеизвестных нозокомиальных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae методом серийных разведений.
Результаты. Соединение, содержащее в структуре нафтильный радикал, вносящий вклад в увеличение гидрофобности вещества и его растворимости в мембране бактериальной клетки, обладает бактериостатическим действием как в отношении Staphylococcus aureus, так и к Streptococcus pneumoniae. Сходный фармакологический эффект проявляет производное с амидной группой в качестве заместителя хиназолинонового ядра, связанной с фенильным радикалом, которая, вероятно, способствует увеличению степени связывания с активными сайтами ферментов, принимающих участие в процессах репликации ДНК и синтеза белков. Очевидно, повышенная липофильность, способствующая лучшему связыванию с белком оттока, не может служить объективной характеристикой возможности возникновения резистентности патогенов к данному веществу.
Заключение. Среди синтезированных соединений были выявлены вещества-лидеры, проявляющее антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Оценка химического строения позволила обосновать их фармакологическое действие и сделать выводы о возможности развития устойчивости к нему у микробных клеток.
318-329