Исследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира у здоровых добровольцев

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Молнупиравир – один из препаратов этиотропной терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19, который подтвердил свою клиническую эффективность в терапии пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением, в том числе с факторами риска развития тяжёлого течения.

Цель. Оценка биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира АЛАРИО-ТЛ и оригинального препарата Лагеврио при однократном пероральном применении у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Данное исследование биоэквивалентности представляло собой открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование. В каждом из двух периодов добровольцы принимали однократно исследуемый или референтный препарат молнупиравира в виде капсул в дозе 200 мг. Отмывочный период между приемами препаратов составил 3 сут. Для определения фармакокинетических параметров и биоэквивалентности оценивали концентрацию основного метаболита молнупиравира N-гидроксицитидина (NHC) в плазме крови добровольцев. Отбор образцов плазмы крови производили в интервале от точки 0 до 16 ч в каждом из периодов исследования. Биоэквивалентность оценивали, сравнивая 90% доверительные интервалы (ДИ) для отношения средних геометрических значений AUC(0–16) и Cmax исследуемого и референтного препаратов с установленными пределами эквивалентности, равными 80,00–125,00%.

Результаты. Всего в исследование было включено 28 здоровых добровольцев мужского пола. По результатам проведенного статистического анализа, 90% ДИ для отношения средних геометрических показателей AUC(0–16) и Cmax после приема исследуемого и референтного препаратов составили 96,31% – 113,64% и 91,37% – 114,8%, соответственно. Данные интервалы укладываются в установленные пределы 80,00–125,00%, что подтверждает биоэквивалентность препаратов. При сравнении частоты регистрации отдельных нежелательных явлений не было выявлено достоверных различий после приема исследуемого и референтного препаратов.

Заключение. По результатам данного исследования можно заключить, что исследуемый и референтный препараты молнупиравира биоэквивалентны. Кроме того, полученные данные указывают на то, что препараты обладают сходными профилями безопасности.

Об авторах

Василий Богданович Василюк

Общество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность» (ООО «НИЦ Эко-безопасность»); Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: vasilyuk_vb@ecosafety.ru
ORCID iD: 0000-0003-2503-4402

доктор медицинских наук, управляющий ООО «НИЦ Эко-безопасность»; профессор кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России

Россия, 196143, г. Санкт-Петербург, пр-т Юрия Гагарина, д. 65; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Анна Юрьевна Бородулева

Общество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»

Email: anna.boroduleva@exactelabs.com
ORCID iD: 0000-0003-1074-5551

старший химик-аналитик

Россия, 117246, Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Павел Дмитриевич Соболев

Общество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»

Email: pavel.sobolev@exactelabs.com
ORCID iD: 0000-0003-3634-596X

заведующий лабораторией биоаналитики

Россия, 117246, Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Айыына Григорьевна Никифорова

Общество с ограниченной ответственностью «Экзактэ Лабс»

Email: aiyyna.nikiforova@exactelabs.com
ORCID iD: 0000-0002-5719-0787

руководитель отдела биоаналитики

Россия, 117246, Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Валентина Геннадьевна Мозговая

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: mozgovay@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-8934-8884

научный советник

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Ольга Владимировна Филон

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: ov.filon@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-8735-7429

директор департамента

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Анна Васильевна Зинковская

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: zinkovskaya@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7028-0496

руководитель группы биостатистики департамента доклинической и клинической разработки

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Василий Геннадьевич Игнатьев

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: info@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2818-6583

кандидат медицинских наук, генеральный директор

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Михаил Юрьевич Самсонов

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: samsonov@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2685-1623

кандидат медицинских наук, доцент, медицинский директор

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Ирина Сергеевна Козлова

Акционерное общество «Р-Фарм»

Email: is.kozlova@rpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-2536-296X

медицинский писатель

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Елизавета Константиновна Ханонина

Акционерное общество «Р-Фарм»

Автор, ответственный за переписку.
Email: khanonina@rphapm.ru
ORCID iD: 0000-0001-5848-0869

младший специалист

Россия, 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Список литературы

  1. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – P. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Erratum in: Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – Art. ID: 1038. Erratum in: Lancet. – 2020. – Vol. 395, No. 10229. – Art. ID: 1038.
  2. Walsh K.A., Spillane S., Comber L., Cardwell K., Harrington P., Connell J., Teljeur C., Broderick N., de Gascun C.F., Smith S.M., Ryan M., O’Neill M. The duration of infectiousness of individuals infected with SARS-CoV-2 // J. Infect. – 2020. – Vol. 81, No. 6. – P. 847–856. doi: 10.1016/j.jinf.2020.10.009
  3. Ng T.I., Correia I., Seagal J., DeGoey D.A., Schrimpf M.R., Hardee D.J., Noey E.L., Kati W.M. Antiviral Drug Discovery for the Treatment of COVID-19 Infections. // Viruses. – 2022. – Vol. 14, No. 5. – Art. ID: 961. doi: 10.3390/v14050961
  4. Rahmah L., Abarikwu S.O., Arero A.G., Essouma M., Jibril A.T., Fal A., Flisiak R., Makuku R., Marquez L., Mohamed K., Ndow L., Zarębska-Michaluk D., Rezaei N., Rzymski P. Oral antiviral treatments for COVID-19: opportunities and challenges. Pharmacol Rep. 2022 Dec;74(6):1255–1278. doi: 10.1007/s43440-022-00388-7
  5. Singh A.K., Singh A., Singh R., Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature // Diabetes Metab. Syndr. – 2021. – Vol. 15, No. 6. – Art. ID: 102329. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102329
  6. Kabinger F., Stiller C., Schmitzová J., Dienemann C., Kokic G., Hillen H.S., Höbartner C., Cramer P. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis // Nat. Struct. Mol. Biol. – 2021. – Vol. 28, No. 9. – P. 740–746. doi: 10.1038/s41594-021-00651-0
  7. Tian L., Pang Z., Li M., Lou F., An X., Zhu S., Song L., Tong Y., Fan H., Fan J. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19 // Front Immunol. – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 855496. doi: 10.3389/fimmu.2022.855496
  8. Johnson M.G., Puenpatom A., Moncada P.A., Burgess L., Duke E.R., Ohmagari N., Wolf T., Bassetti M., Bhagani S., Ghosn J., Zhang Y., Wan H., Williams-Diaz A., Brown M.L., Paschke A., De Anda C. Effect of Molnupiravir on Biomarkers, Respiratory Interventions, and Medical Services in COVID-19 : A Randomized, Placebo-Controlled Trial // Ann. Intern. Med. – 2022. – Vol. 175, No. 8. – P. 1126–1134. doi: 10.7326/M22-0729
  9. Amani B., Zareei S., Amani B. Rapid review and meta-analysis of adverse events associated with molnupiravir in patients with COVID-19 // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2022. – Vol. 88, No. 10. – P. 4403–4411. doi: 10.1111/bcp.15449
  10. Fischer W.A. (2nd), Eron J.J. Jr., Holman W., Cohen M.S., Fang L., Szewczyk L.J., Sheahan T.P., Baric R., Mollan K.R., Wolfe C.R., Duke E.R., Azizad M.M., Borroto-Esoda K., Wohl D.A., Coombs R.W., James Loftis A., Alabanza P., Lipansky F., Painter W.P. A phase 2a clinical trial of molnupiravir in patients with COVID-19 shows accelerated SARS-CoV-2 RNA clearance and elimination of infectious virus // Sci. Transl. Med. – 2022. – Vol. 14, No. 628. – Art. ID: eabl7430. doi: 10.1126/scitranslmed.abl7430
  11. Caraco Y., Crofoot G.E., Moncada P.A., Galustyan A.N., Musungaie D.B., Payne B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Brown M.L., Williams-Diaz A., Gao W., Strizki J.M., Grobler J., Du J., Assaid C.A., Paschke A., Butterton J.R., Johnson M.G., de Anda C. Phase 2/3 trial of molnupiravir for treatment of Covid-19 in non-hospitalized adults // NEJM Evidence. – 2022. – Vol. 1, No. 2. doi: 10.1056/EVIDoa2100043
  12. Jayk Bernal A., Gomes da Silva M.M., Musungaie D.B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Delos Reyes V., Martín-Quirós A., Caraco Y., Williams-Diaz A., Brown M.L., Du J., Pedley A., Assaid C., Strizki J., Grobler J.A., Shamsuddin H.H., Tipping R., Wan H., Paschke A., Butterton J.R., Johnson M.G., De Anda C. – Vol. MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No. 6. – P. 509–520. doi: 10.1056/NEJMoa2116044
  13. Abdelnabi R., Foo CS., De Jonghe S., Maes P., Weynand B., Neyts J. Molnupiravir Inhibits Replication of the Emerging SARS-CoV-2 Variants of Concern in a Hamster Infection Model // J. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 224, No. 5. – P. 749–753. doi: 10.1093/infdis/jiab361
  14. Sheahan T.P., Sims A.C., Zhou S., Graham R.L., Pruijssers A.J., Agostini M.L., Leist S.R., Schäfer A., Dinnon K.H. (3rd), Stevens L.J., Chappell J.D., Lu X., Hughes T.M., George A.S., Hill C.S., Montgomery S.A., Brown A.J., Bluemling G.R., Natchus M.G., Saindane M., Kolykhalov A.A., Painter G., Harcourt J., Tamin A., Thornburg N.J., Swanstrom R., Denison M.R., Baric R.S. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice // Sci. Transl. Med. – 2020. – Vol. 12, No. 541. – Art. ID: eabb5883. doi: 10.1126/scitranslmed.abb5883
  15. Cox R.M., Wolf J.D., Plemper R.K. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets // Nat. Microbiol. – 2021. – Vol. 6, No. 1. – P. 11–18. doi: 10.1038/s41564-020-00835-2
  16. Wang Y., Li P., Solanki K., Li Y., Ma Z., Peppelenbosch M.P., Baig M.S., Pan Q. Viral polymerase binding and broad-spectrum antiviral activity of molnupiravir against human seasonal coronaviruses // Virology. – 2021. – Vol. 564. – P. 33–38. doi: 10.1016/j.virol.2021.09.009
  17. Agostini M.L., Pruijssers A.J., Chappell J.D., Gribble J., Lu X., Andres E.L., Bluemling G.R., Lockwood M.A., Sheahan T.P., Sims A.C., Natchus M.G., Saindane M., Kolykhalov A.A., Painter G.R., Baric R.S., Denison M.R. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance // J. Virol. – 2019. – Vol. 93, No. 24. – Art. ID: e01348–19. doi: 10.1128/JVI.01348-19
  18. Pagliano P., Sellitto C., Ascione T., Scarpati G., Folliero V., Piazza O., Franci G., Filippelli A., Conti V. The preclinical discovery and development of molnupiravir for the treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) // Expert Opin. Drug Discov. – 2022. – Vol. 17, No. 12. – P. 1299–1311. doi: 10.1080/17460441.2022.2153828
  19. Yoon J.J., Toots M., Lee S., Lee M.E., Ludeke B., Luczo J.M., Ganti K., Cox R.M., Sticher Z.M., Edpuganti V., Mitchell D.G., Lockwood M.A., Kolykhalov A.A., Greninger A.L., Moore M.L., Painter G.R., Lowen A.C., Tompkins S.M., Fearns R., Natchus M.G., Plemper R.K. Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses // Antimicrob. Agents Chemother. – 2018. – Vol. 62, No. 8. – Art. ID: e00766–18. doi: 10.1128/AAC.00766-18
  20. Toots M., Yoon J.J., Hart M., Natchus M.G., Painter G.R., Plemper R.K. Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model // Transl. Res. 2020. – Vol. 218. – P. 16–28. doi: 10.1016/j.trsl.2019.12.002
  21. Wahl A., Gralinski L.E., Johnson C.E., Yao W., Kovarova M., Dinnon K.H. (3rd), Liu H., Madden V.J., Krzystek H.M., De C., White K.K., Gully K., Schäfer A., Zaman T., Leist S.R., Grant P.O., Bluemling G.R., Kolykhalov A.A., Natchus M.G., Askin F.B., Painter G., Browne E.P., Jones C.D., Pickles R.J., Baric R.S., Garcia J.V. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801 // Nature. – 2021. – Vol. 591, No. 7850. – P. 451–457. doi: 10.1038/s41586-021-03312-w
  22. Mali K.R., Eerike M., Raj G.M., Bisoi D., Priyadarshini R., Ravi G., Chaliserry L.F., Janti S.S. Efficacy and safety of Molnupiravir in COVID-19 patients: a systematic review // Ir. J. Med. Sci. – 2022. – P. 1–14. doi: 10.1007/s11845-022-03139-y
  23. Wen W., Chen C., Tang J., Wang C., Zhou M., Cheng Y., Zhou X., Wu Q., Zhang X., Feng Z., Wang M., Mao Q. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis // Ann Med. – 2022. – Vol. 54, No. 1. – P. 516–523. doi: 10.1080/07853890.2022.2034936
  24. Wong C.K.H., Au I.C.H., Lau K.T.K., Lau E.H.Y., Cowling B.J., Leung G.M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study // Lancet. – 2022. – Vol. 400, No. 10359. – P. 1213–1222. doi: 10.1016/S0140-6736, No. 22)01586-0
  25. Painter W.P., Holman W., Bush J.A., Almazedi F., Malik H., Eraut N.C.J.E., Morin M.J., Szewczyk L.J., Painter G.R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2 // Antimicrob. Agents Chemother. – 2021. – Vol. 65, No. 5. – Art. ID: e02428–20. doi: 10.1128/AAC.02428-20

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 – Дизайн исследования биоэквивалентности

Скачать (91KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 – Динамика концентраций метаболита NHC (среднее и 95% ДИ) после приема исследуемого и референтного препаратов (n = 28)

Скачать (173KB)
Метаданные

© Василюк В.Б., Бородулева А.Ю., Соболев П.Д., Никифорова А.Г., Мозговая В.Г., Филон О.В., Зинковская А.В., Игнатьев В.Г., Самсонов М.Ю., Козлова И.С., Ханонина Е.К., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах