PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF A NEW KAPPA-OPIOID ANALGESIC RU-1205 COMPOUND AT A SINGLE PERORAL ADMINISTRATION


Cite item

Full Text

Abstract

The aim of the study is the investigation of the pharmacokinetic properties of the RU-1205 compound, with previously identified kappa-agonistic and analgesic effects, at a single oral administration, as well as comparison of the relationship between its pharmacokinetic and analgesic properties.Materials and methods. Pharmacokinetic parameters of RU-1205 after the oral administration at the dose of 50 mg / kg were investigated using the method of High Performance Liquid Chromatography with determination of the concentration of the compound according to the previously constructed calibration schedule. The indices of the area under the pharmacokinetic curve, clearance, half-life, residence time of the drug molecule in the body, a total (apparent) volume of distribution, as well as the indicator of absolute bioavailability, were calculated. The tissue distribution and excretion of RU-1205 were studied.Potential metabolites of RU-1205 were predicted using the PALLAS 3.00 program. The study of the analgesic activity was carried out on a model of central somatogenic pain with electricalstimulation, with the dynamics assessment of the voltage amplitude of the corresponding reaction of the "tail-flick" reflex.Results. The compound under study is rapidly adsorbed from the gastrointestinal tract, reaching a maximum concentration by the end of the first hour of the study, and is determined in plasma within 12 hours. Its half-life is 17.7 hours. The absolute oral bioavailability is 37.3%. It was found out that the compound is withdrawn within 3-4 days. The main route of excretion is extrarenal. Biotransformation of a substance probably proceeds mainly with the formation of oxidized forms of the initial molecule by reactions of the first phase of metabolic transformation. The analgesic effect is long-lasting: it starts after 15 minutes and lasts for 12 hours with flattening of the curve by the 8th hour.Conclusion. When administered orally, the test substance undergoes a long process of elimination, has the greatest tropism for the elimination organs and undergoes active biotransformation processes in the body of animals. As a result of it, active metabolic products with an analgesic activity are, possibly, formed.

About the authors

A. A. Spasov

Volgograd State Medical University

Email: aspasov@mail.ru
1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131

L. A. Smirnova

Volgograd State Medical University ; Volgograd Medical Research Center

Email: smirlusi@yandex.ru
1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131; 1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia, 400131

O. Yu. Grechko

Volgograd State Medical University

Email: olesiagrechko@mail.ru
1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131

N. V. Eliseeva

Volgograd State Medical University

Email: nvkirillova@rambler.ru
1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131

Yu. V. Lifanova

Volgograd State Medical University

Email: j_semenova_pharm@mail.ru
1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131

A. I. Rashchenko

Volgograd State Medical University

Email: a.rashencko@yandex.ru
1, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, Russia 400131

O. N. Zhukovskaya

Scientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University

Email: zhukowskaia.ol@yandex.ru
Bldg. 2, 194, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090

A. S. Morkovnik

Scientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University

Email: asmorkovnik@sfedu.ru
Bldg. 2, 194, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090

V. A. Anisimova

Scientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University

Email: j_semenova_pharm@mail.ru
Bldg. 2, 194, Stachki Ave., Rostov-on-Don, Russia, 344090

References

  1. Harbaugh C.M., Suwanabol P.A. Optimizing Pain Control During the Opioid Epidemic // Surg Clin North Am. - 2019. - Vol. 99, No.5. - P. 867-883. doi: 10.1016/j.suc.2019.06.002.
  2. Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1). // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14., № 3. - С. 58-67. doi: 10.21292/2078-5658-2017-14-3-58-67
  3. Wang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors // Cell Transplant. - 2019. - V. 28(3). - P.233-238. doi: 10.1177/0963689718811060.
  4. Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики: проблемы сегодняшнего дня и поиск путей их решения // Российский журнал боли. - 2017. - Т. 3-4, № 54. - С. 89-94.
  5. FDA (Food and Drug Administrtion). Analysis of Long-Term Trends in Prescription Opioid Analgesic Products: Quantity, Sales, and Price Trends // FDA Report. - 2018. - P. 1-12.. Режим доступа: https://www.fda.gov/media/111695/download.
  6. Prisinzano T.E., Tidgewell K, Harding W.W. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence // J. AAPS. - 2005. - Vol.7, No.3. - P.592-599. doi: 10.1208/aapsj070361.
  7. Grechko O.Y., Litvinov R.A., Spasov A.A., Rashchenko A.I., Shtareva D.M., Anisimova V.A. Study of μ- and δ-Opioid Activities in Agents with Various κ-Receptor Selectivity // Bull Exp Biol Med. - 2017. - Vol.162, No.5. - P.632-635. doi: 10.1007/s10517-017-3674-5.
  8. Spasov A.A., Grechko O.Yu., Shtareva D.M., Rashchenko A.I., Eliseeva N.V., Anisimova V.A. Analgesic activity of the kappa opioid receptor agonist - RU-1205 in rats // Journal of Clinical and Health Sciences. - 2018. - Vol. 3, No.2. - P.13-18. doi: 10.24191/jchs.v3i2.7275.
  9. Spasov A.A., Grechko O.Yu., Eliseeva N.V., Litvinov R.A., Shamshina D.D. Toxic effect of single treatment with kappa-opioid agonist, RU-1205 compound, on the neurological status of wild type mice // JSM Clinical Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 3. No. 1.- 1014.
  10. Thigpen J.C., Odle B.L., Harirforoosh S. Opioids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. - 2019. - Vol. 44, No.5. - P. 591-609. doi: 10.1007/s13318-019-00552-0.
  11. Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Том 2. Разработка и проведение исследований лекарственных средств - М.: Ремедиум, 2017. - 308 с.
  12. Su M., Dong C., Wan J., Zhou M. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion study of trans-resveratrol-3-O-glucoside and its two metabolites in rats // Phytomedicine. - 2019. - 152882. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152882.
  13. Смирнова Л.А., Спасов А.А., Ращенко А.И., Сучков Е.А., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А. Аналитические особенности количественного определения производных бензимидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - № 2 (38). - С. 9-13.
  14. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. - 1986. - Т.49, №5. - С.118-127.
  15. Romita V.V., Henry J.L. Intense peripheral electrical stimulation differentially inhibits tail vs. limb withdrawal reflexes in the rat // Brain Res. - 1996. - Vol.720, No.1-2. - P.45-53. doi: 10.1016/0006-8993(96)00105-9.
  16. Millan M.J. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. I. Comparative actions of mu- and kappa-opioids against noxious thermal, pressure and electrical stimuli // J Pharmacol Exp Ther. - 1989. - Vol.251, No.1. - P.334-341.
  17. Smith DA, Beaumont K, Maurer TS, Di L. Volume of Distribution in Drug Design. J Med Chem. 2015 Aug 13;58(15):5691-8. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00201. Epub 2015 Apr 1. PMID: 25799158.
  18. Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans // Pharm Res. - 1993. - Vol.10, No.7. - P.1093-1095. doi: 10.1023/a:1018943613122.
  19. Спасов А.А., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Ращенко А.И., Штарева Д.М., Анисимова В.А. Фармакокинетические и обезболивающие свойства инъекционной лекарственной формы нового производного имидазобензимидазола - соединения РУ-1205 с каппа-агонистической активностью // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61. № 5. - С. 636-639. doi: 10.18097/PBMC20156105636
  20. Fagerholm U. Prediction of human pharmacokinetics - renal metabolic and excretion clearance // J Pharm Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, No.11. -P. 1463-1471. doi: 10.1211/jpp.59.11.0002.
  21. Stowe C.M., Plaa G.L. Extrarenal excretion of drugs and chemicals // Annu Rev Pharmacol. - 1968. - Vol.8. - P.337-356. doi: 10.1146/annurev.pa.08.040168.002005.
  22. Minervini V., Lu H.Y., Padarti J., Osteicoechea D.C., France C.P. Interactions between kappa and mu opioid receptor agonists: effects of the ratio of drugs in mixtures // Psychopharmacology (Berl). - 2018. - Vol.235, No.8. - P. 2245-2256. doi: 10.1007/s00213-018-4920-x.
  23. Carlezon W.A. Jr., Miczek K.A. Ascent of the kappa-opioid receptor in psychopharmacology // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - Vol.210, No.2. - P.107-108. doi: 10.1007/s00213-010-1849-0.
  24. Shippenberg T.S., Zapata A., Chefer V.I. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction // Pharmacol Ther. - 2007. - Vol.116, No.2. - P.306-21. doi: 10.1016/j.pharmthera.2007.06.011.
  25. Margolis E.B., Karkhanis A.N. Dopaminergic cellular and circuit contributions to kappa opioid receptor mediated aversion // Neurochem Int. - 2019. - Vol.129. - 104504. doi: 10.1016/j.neuint.2019.104504.
  26. Siuda E.R., Carr R. 3rd, Rominger D.H., Violin J.D. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics // Curr Opin Pharmacol. - 2017. - Vol.32. - P.77-84. doi: 10.1016/j.coph.2016.11.007.
  27. Bruchas M.R., Chavkin C. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - Vol.210, No.2. - P.137-147. doi: 10.1007/s00213-010-1806-y.
  28. Bedini A., Di Cesare Mannelli L., Micheli L., Baiula M., Vaca G., De Marco R., Gentilucci L., Ghelardini C., Spampinato S. Functional Selectivity and Antinociceptive Effects of a Novel KOPr Agonist // Front Pharmacol. - 2020. - Vol.11. - 188. doi: 10.3389/fphar.2020.00188.
  29. Maillet E.L., Milon N., Heghinian M.D., Fishback J., Schürer S.C., Garamszegi N., Mash D.C. Noribogaine is a G-protein biased κ-opioid receptor agonist // Neuropharmacology. - 2015. - Vol.99. - P.675-688. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.032.
  30. Markham A. Oliceridine: First Approval // Drugs. - 2020. - Vol.80, No.16. - P.1739-1744. doi: 10.1007/s40265-020-01414-9. e. 537, 185-190 (2016). doi: 10.1038/nature19112.
  31. Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R., Kuhar J.R., Schattauer S.S., Bruchas M.R., Zweifel L.S., Kieffer B.L., Phillips P.E., Chavkin C. Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons // J Neurosci. - 2015. - Vol.35, No.37. - P.12917-12931. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015.
  32. Bruchas M.R., Land B.B., Aita M., Xu M., Barot S.K., Li S., Chavkin C. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates kappa-opioid-dependent dysphoria // J Neurosci. - 2007. - Vol.27, No.43. - P.11614-11623. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007.
  33. Shanware N.P., Williams L.M., Bowler M.J., Tibbetts R.S. Non-specific in vivo inhibition of CK1 by the pyridinyl imidazole p38 inhibitors SB 203580 and SB 202190 // BMB Rep. - 2009. - Vol.42, No.3. - P.142-147. doi: 10.5483/bmbrep.2009.42.3.142.
  34. Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Петров В.И., Васильев П.М., Елисеева Н.В., Жуковская О.Н. 2-п-фторфенилимидазобензимидазол - перспективный скаффолд для создания селективных каппа-опиоидных агонистов // В книге: XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов в 5 томах. Уральское отделение Российской академии наук. - 2016. -С. 482.
  35. Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е., Минкин В.И., Черников М.В. и др. Синтез и фармакологическая активность 9-R-2-галогенфенилимидазобензимидазолов // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 7. - С. 7-13. doi: 10.30906/0023-1134-2010-44-7-7-13
  36. Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Васильев П.М., Анисимова В.А. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № S. - P. 8-9.
  37. Середенин С. Б., Виглинская А. О., Колыванов Г. Б., Литвин А. А., Кравцова О. Ю., Жердев В. П. Фармакокинетика афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 2. - С. 59-64.
  38. Середенин С.Б., Виглинская А.О., Можаева Т.Я., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Авдюнина Н.И., Савельев В.Л., Жердев В.П. Метаболизм афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 50-52. doi: 10.30906/0869-2092-2008-71-2-50-52
  39. Сереброва С.Ю., Стародубцев А.К., Писарев В.В., Кондратенко С.Н., Василенко Г.Ф., Добровольский О.В. Фармакокинетика, продолжительность антисекреторного эффекта омепразола и эзомепразола, вероятные причины их изменений при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - Т.4. - С.86-92.
  40. Смирнова Л.А., Ращенко А.И., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А., Сучков Е.А. Количественное определение нового агониста к-опиоидных рецепторов производного бензимидазола // В книге: Инновации в современной фармакологии. IV съезд фармакологов России. - 2012. - С. 171-172.
  41. Smith H.S. The metabolism of opioid agents and the clinical impact of their active metabolites. Clin J Pain. - 2011. - Vol.27, No.9. - P.824-838. doi: 10.1097/AJP.0b013e31821d8ac1.
  42. Sverrisdóttir E., Lund T.M., Olesen A.E., Drewes A.M., Christrup L.L., Kreilgaard M. A review of morphine and morphine-6-glucuronide's pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain // Eur J Pharm Sci. - 2015. - Vol.74. - P.45-62. doi: 10.1016/j.ejps.2015.03.020. Epub 2015 Apr 7.
  43. Coller J.K., Christrup L.L., Somogyi A.A. Role of active metabolites in the use of opioids // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol.65, No.2. - P.121-139. doi: 10.1007/s00228-008-0570-y.
  44. Lalovic B., Phillips B., Risler L.L., Howald W., Shen D.D. Quantitative contribution of CYP2D6 and CYP3A to oxycodone metabolism in human liver and intestinal microsomes // Drug Metab Dispos. - 2004. - Vol.32, No.4. - P.447-454. doi: 10.1124/dmd.32.4.447.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Spasov A.A., Smirnova L.A., Grechko O.Y., Eliseeva N.V., Lifanova Y.V., Rashchenko A.I., Zhukovskaya O.N., Morkovnik A.S., Anisimova V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».