ANTIBIOTIC-INDUCED NEUROLOGICAL SYNDROMES: PROBLEMS AND SOLUTIONS

Full Text

Введение Антибиотик-индуцированные неврологические синдромы (АИНС) представляют собой широкий спектр неврологических нарушений, возникающих в результате применения антибактериальных препаратов. Несмотря на широкое использование антибиотиков в клинической практике, их способность вызывать разнообразные неврологические осложнения зачастую недооценивается [1]. В условиях растущей доступности новых антимикробных средств, возрастает актуальность изучения и систематизации данных о нейротоксических эффектах антибиотиков для оптимизации подходов к ведению пациентов. В статье рассмотрен широкий спектр неврологических проявлений, связанных с применением различных классов антибиотиков, уделив особое внимание систематизации клинических проявлений, лежащим в их основе механизмам, а также проблемам диагностики и лечения АИНС и путям их решения. В рамках обзора будут рассмотрены аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол, макролиды, хинолоны, оксазолидиноны, стрептограмины, полимиксины, метронидазол и другие антибиотики. Цель исследования - систематизация данных о клинических проявлениях, механизмах развития и факторах риска АИНС, а также разработка подходов к их своевременной диагностике, лечению и профилактике. Методика Методика исследования представляет собой систематический обзор научной литературы с использованием баз данных PubMed, Scopus и Cochrane Library и детальный анализ механизмов возникновения нейротоксических проявлений антибиотиков. Аминогликозиды Аминогликозиды, такие как гентамицин, стрептомицин, амикацин, тобрамицин, неомицин и канамицин, бетта-лактамы известные своими антибактериальными свойствами, могут вызывать различные нейротоксические эффекты. Особенности фармакокинетики. Ототоксичность является распространенным побочным эффектом этого класса препаратов. Так же отмечалась вестибулотоксичность, которая чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина, развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения. Проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Помимо этого, сообщалось о случаях периферической невропатии, парестезии, энцефалопатии (в основном при применении гентамицина) и нервно-мышечной блокады. Исследования показали, что в случаях развития периферической невропатии и энцефалопатии, связанных с применением гентамицина, биопсия нервов выявила лизосомальные аномалии, сходные с теми, что наблюдаются при гентамицин-индуцированной нефротоксичности. Поражения головного мозга, характеризующиеся потерей аксонов, астроцитов и олигодендроглии, а также воспалительной реакцией, были зафиксированы после интратекального введения гентамицина [30]. Эксперименты на животных подтвердили эти наблюдения, связав поражения с концентрацией гентамицина в ликворе. Нервно-мышечная блокада также является известным осложнением, связанным с аминогликозидами. Механизм ототоксичности связывают с эксайтотоксической активацией NMDA-рецепторов во внутреннем ухе, что приводит к образованию окислительных радикалов и, как следствие, к гибели клеток. Эксперименты показали, что интрастриатальное введение неомицина вызывает глиоз, который можно уменьшить с помощью антагонистов NMDA [25]. Существует теоретический риск токсичности аминогликозидов для ЦНС, особенно у лиц с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Нервно-мышечная блокада возникает из-за ингибирования высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении и связывания лекарственного средства с рецепторами ацетилхолина. Кальций играет роль в предотвращении этого процесса, что позволяет предположить возможность истощения запасов кальция [11]. Основные неврологические синдромы индуцированные аминогликозидами: ототоксичность, вестибулотоксичность, периферическая невропатия, энцефалопатия и нервно-мышечная блокада. Факторы риска развития нейротоксических эффектов аминогликозидов включают повышенную проницаемость ЦНС, интратекальное введение и почечную недостаточность. Пациенты с миастенией гравис или синдромом Ламберта-Итона особенно восприимчивы к усилению нервно-мышечной слабости при применении этой группы антибиотиков. Цефалоспорины Цефалоспорины - антибиотики широкого спектра действия: цефазолин (первое поколение), цефуроксим (второе), цефтазидим (третье) и цефепим (четвертое). Особенности фармакокинетики. Патогенез нейротоксичности при почечной недостаточности связан с повышенной концентрацией препарата в сыворотке крови, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, накоплением токсичных органических кислот в спинномозговой жидкости и повышенным уровнем циркулирующего несвязанного антибиотика. Основной механизм включает снижение высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), повышенное высвобождение возбуждающих аминокислот и высвобождение цитокинов [6]. Другие возможные механизмы включают индукцию эндотоксинов и глутаминергические механизмы. Цефалоспорины с высоким сродством к ГАМК-А рецепторам и высокой проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер считаются более нейротоксичными. Нейротоксичность, вызванная цефалоспоринами, обычно проявляется в течение 1-10 дней после начала приема препарата и разрешается через 2-7 дней после его прекращения. Основные неврологические синдромы, индуцированные цефалоспоринами. Цефалоспорины могут вызывать нейротоксичность, проявляющуюся в различных формах, от энцефалопатии до несудорожного эпилептического статуса [13]. Клинические проявления включают судороги, энцефалопатию, миоклонус, астериксис туловища, судороги, несудорожный эпилептический статус (NCSE) и кому. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) часто показывает диффузное замедление с трехфазными волнами, что указывает на токсико-метаболическую энцефалопатию [7]. Некоторые цефалоспорины, такие как цефуроксим, цефиксим и цефазолин, связаны с обратимой энцефалопатией, сопровождающейся временно-пространственной дезориентацией и трехфазными волнами на ЭЭГ. Пациенты с нарушением функции почек подвергаются более высокому риску развития энцефалопатии. Цефепим (цефалоспорин четвертого поколения) часто связывают с NCSE, который может проявляться нелокализующейся энцефалопатией и требует ЭЭГ для диагностики [4]. Лечение включает противосудорожные препараты, такие как бензодиазепины, фенитоин и вальпроевая кислота, хотя эффект может быть временным. Цефепим также может быть связан с повышенным риском смертности у госпитализированных пациентов с нейтропенией [2]. Факторы риска. Риск нейротоксичности возрастает при почечной недостаточности, но наблюдается и у пациентов с нормальным клиренсом креатинина. Наличие предшествующих заболеваний ЦНС также может снижать порог токсичности. К другим факторам риска относятся снижение клиренса креатинина, нарушение функции почек и превышение дозы лекарства. Цефалоспорины высокого риска: цефазолин, цефесолис, цефтазидим, цефоперазон и цефепим связаны с нейротоксическими эффектами, такими как трехфазная энцефалопатия, судороги, NCSE, миоклонус и астериксис. Механизм связан с ингибированием высвобождения ГАМК-А и характерными волнами на ЭЭГ. Факторы риска включают предшествующие заболевания ЦНС, пожилой возраст и превышение дозы. Цефалоспорины низкого риска: цефалексин, цефатоксим и цефтриаксон связаны с энцефалопатией и тремором. Механизмы нейротоксичности включают повышенный уровень глутамата, индукцию эндотоксинов и высвобождение цитокинов. Факторы риска включают почечную недостаточность и низкую массу тела у новорожденных. Пенициллины Пенициллины, включая бензилпенициллин, пенициллин G, пиперациллин, тикарциллин, ампициллин, амоксациллин и оксациллин, известны своим широким спектром нейротоксических проявлений. Особенности фармакокинетики. Механизм нейротоксичности пенициллинов связан с ингибирующим действием на передачу ГАМК из-за сходства структуры бета-лактамного кольца с ГАМК-нейротрансмиттерами [23]. Исследования показывают, что эпилептогенный потенциал теряется при ферментативном расщеплении бета-лактамного кольца. Кроме того, пенициллин может снижать количество бензодиазепиновых рецепторов, уменьшая ингибирование и изменяя возбудимость нейронов. Основные неврологические синдромы, индуцированные пенициллинами. К нейротоксическим проявлениям относятся энцефалопатия, изменения в поведении, миоклонус, судороги и NCSE. В некоторых случаях применение пиперациллина было связано с поздними судорогами. В частности, у пациентов, получавших пиперациллин во время курса электросудорожной терапии (ЭСТ) по поводу шизофрении, наблюдались рецидивы заболеваний вскоре после сеансов ЭСТ. Хотя пиперациллин считается менее нейротоксичным по сравнению с бензилпенициллином, он также был ассоциирован с энцефалопатией, характеризующейся дизартрией, тремором, изменениями поведения, прогрессирующей спутанностью сознания и генерализованными тонико-клоническими припадками, особенно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [16]. Это явление получило название пиперациллин-индуцированная энцефалопатия (PIPE). Ампициллин-индуцированная нейротоксичность также была описана у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении. Эта группа пациентов особенно уязвима из-за повышенного содержания лекарств в сыворотке крови, приводящего к высоким концентрациям в ликворе, а также повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера. Выявление судорог у новорожденных затруднено, так как клинические проявления могут быть неявными. Бензилпенициллин обладает наибольшим эпилептогенным потенциалом по сравнению с оксациллином или ампициллином, независимо от концентрации антибиотика в ликворе. Клоксациллин может вызывать раздражительные паттерны на ЭЭГ. Факторы риска. Наличие заболеваний ЦНС в анамнезе может являться фактором риска развития энцефалопатии, связанной с применением, бета-лактамных антибиотиков. Новорожденные с очень низкой массой тела при рождении подвержены ампициллин-индуцированной нейротоксичности. Карбапенемы Карбапенемы, являясь частью бета-лактамных антибиотиков, могут вызывать судороги с частотой около 3%. Особенности фармакокинетики. Карбапенемы связаны с судорогами, преимущественно генерализованными тонико-клоническими, хотя отмечались и простые, и сложные парциальные судороги. Механизм провокации судорог карбапенемами, вероятно, связан с ингибированием ГАМК-А рецепторов и, возможно, связыванием с глутаматом. Различия в склонности эртапенема и меропенема вызывать судороги по сравнению с имипенемом/циластатином могут быть обусловлены различиями в их химической структуре. Дорипенем, по-видимому, обладает меньшим нейротоксическим действием, что подтверждается исследованиями in vitro, показывающими сниженное сродство к ГАМК-А рецепторам по сравнению с меропенемом, имипенемом и панипенемом. В качестве альтернативного механизма эпилептогенности рассматриваются комплексные взаимодействия с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA) и альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазолпропионата. Эпилептогенный потенциал карбапенема тем выше, чем больше основных боковых цепей в его молекуле, что связано с повышенным сродством к ГАМК-А рецептору. Меропенем имеет значительно меньшую С2 боковую цепь, чем имипенем и панипенем, поэтому он меньше ассоциируется с нейротоксическим действием, чем последние [27]. В ряде случаев сообщалось об энцефалопатии у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или умеренной почечной дисфункцией после внутривенного введения имипенема [20]. В некоторых случаях концентрации имипенема в сыворотке крови были повышены, что указывает на связь токсичности со сниженным клиренсом на фоне почечной недостаточности. Нейротоксический потенциал карбапенемов имеет серьезные последствия при лечении бактериального менингита. В одном из исследований применения имипенема-циластатина при бактериальном менингите у детей (в возрасте 3-48 месяцев) у семи из 25 пациентов развились острые судороги, что привело к преждевременному прекращению исследования. Предполагается, что высокая частота судорог в этом исследовании связана с высоким проникновением тетрациклинов в ликвор. К новым бета-лактамным антибиотикам относятся дорипенем, цефтобипрол и цефтаролин. Исследования показывают, что дорипенем может быть связан с эпилептогенным потенциалом, аналогичным другим карбапенемам. Однако в исследованиях на животных не наблюдалось развития судорог при введении дорипенема как внутривенно, так и внутрисуставно. Распространенным побочным эффектом как дорипенема, так и цефтаролина является головная боль [3]. Основные неврологические синдромы, индуцированные карбапенемами: судороги преимущественно генерализованные тонико-клонические, а также простые и сложные парциальные, энцефалопатия у пациентов с почечной недостаточностью, головная боль как побочный эффект дорипенема и цефтаролина. Факторы риска развития этой нейротоксичности включают пожилой возраст, наличие заболеваний центральной нервной системы в анамнезе, почечную недостаточность и низкую массу тела. Тетрациклины Тетрациклины представляют собой группу антибиотиков широкого спектра действия, обладающих бактериостатическим эффектом. Особенности фармакокинетики. Важным аспектом фармакокинетики тетрациклинов является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер, хотя и в ограниченной степени. Это проникновение обуславливает возможность нейротоксического воздействия, проявляющегося в токсичности для черепных нервов и нервно-мышечной блокаде [29]. Механизм нейротоксичности тетрациклинов до конца не изучен, однако предполагается, что он может быть связан с нарушением кальциевого гомеостаза в нейронах и ингибированием нейротрансмиссии. Основные неврологические синдромы, индуцированные тетрациклинами. Одним из наиболее известных неврологических осложнений, связанных с применением тетрациклинов, является доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга) [14]. Данное состояние характеризуется повышением внутричерепного давления, головной болью, тошнотой, рвотой, нарушениями зрения (включая диплопию и преходящую потерю зрения) и папиллоэдемой. Другие неврологические проявления нейротоксичности тетрациклинов могут включать головокружение, шум в ушах, атаксию и периферическую нейропатию. В редких случаях сообщалось о развитии судорог и психотических реакций. Факторы риска: высокие дозы и длительное применение, почечная недостаточность, детский и подростковый возраст, неврологические заболевания, женский пол. Триметоприм/сульфаметоксазол (TMP-SMX). Особенности фармакокинетики. Нейротоксические эффекты, предположительно, частично связаны с хорошим проникновением TMP-SMX в ЦНС, однако точный механизм нейротоксичности остается неясным. Механизм возникновения тремора, ассоциированного с применением TMP/SMX, на данный момент окончательно не установлен. Предполагается, что патогенез может быть связан с нейротоксическим воздействием метаболитов SMX и дисрегуляцией нейротрансмиссии биогенных аминов под влиянием TMP. В отношении асептического менингита, индуцированного TMP/SMX, рассматриваются следующие потенциальные механизмы: реакции гиперчувствительности, прямое цитотоксическое воздействие лекарственного средства и формирование с последующей депозицией иммунных комплексов. Основные неврологические синдромы, индуцированные TMP-SMX. TMP-SMX связывают с развитием энцефалопатии, тремора и психозов. В частности, зафиксирован случай транзиторного психоза, вызванного приемом TMP-SMX, когда у пациента наблюдался острый бред с возбуждением, зрительными и слуховыми галлюцинациями. После отмены препарата психоз постепенно разрешился. У пожилых пациентов и лиц с ослабленным иммунитетом описаны случаи энцефалопатии и асептического менингита [21]. Также сообщалось о преходящем треморе у иммунокомпетентного пациента, принимавшего TMP-SMX. Триметоприм может вызывать транзиторный психоз, энцефалопатию и асептический менингит. Сульфаметоксазол связывают с ототоксичностью, вызванной повреждением улитки. Нейротоксические эффекты тетрациклинов могут проявляться как токсичность для черепно-мозговых нервов, нервно-мышечная блокада и внутричерепная гипотензия. Факторы риска. Факторами риска нейротоксичности тетрациклинов являются пожилой возраст и ослабленный иммунитет. Факторы риска нейротоксичности триметоприма включают пожилой возраст и нарушение функции почек. Факторами риска ототоксичности сульфаметоксазола являются нарушение функции почек и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера. Макролиды и азалиды Макролиды и азалиды широко применяемые в терапии инфекций верхних дыхательных путей. Особенности фармакокинетики. Макролиды и азалиды потенциально связаны с ототоксичностью, возникающей вследствие повреждения улитки внутреннего уха [19]. Данное повреждение может приводить не только к ухудшению слуха, но и к нарушению равновесия. В связи с этим, раннее выявление ототоксичности, которое может быть затруднено у тяжелобольных пациентов, играет ключевую роль в минимизации риска необратимого повреждения вестибулокохлеарной системы [19]. Некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, азитромицин и диритромицин, в ряде случаев были ассоциированы с развитием психоза. Предполагаемый механизм нейротоксичности включает ингибирование ГАМК-А рецепторов и активацию NMDA-рецепторов. Основные неврологические синдромы, индуцированные макролидами и азалидами: ототоксичность, психоз. Факторы риска. Факторы риска ототоксичности: болезни почек, почечная недостаточность, дети до пяти лет, пожилые люди, генетическая предрасположенность, наличие тугоухости в анамнезе, иммунодефицит. Хинолоны Хинолоны, включая ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин и гатифлоксацин, а так же новые производные хинолона, такие как левофлоксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин, также могут вызывать нейротоксические проявления. Особенности фармакокинетики. Важно отметить, что проникновение фторхинолонов в ЦНС не всегда связано с их эпилептогенным потенциалом. Например, офлоксацин обладает более высокой проницаемостью в ЦНС по сравнению с ципрофлоксацином, однако случаи нейротоксичности при его применении регистрируются реже. Гемифлоксацин также может вызывать нейротоксичность, проявляющуюся в виде энцефалопатии. Фармакодинамика препарата играет важную роль, поскольку его концентрация в плазме крови достигает максимума после приема однократной дозы. В крупном анализе, охватившем 6775 пациентов, реакции со стороны ЦНС наблюдались примерно у 2,8% пациентов, получавших гемифлоксацин, с жалобами на головную боль и головокружение [17]. Предполагаемые механизмы нейротоксичности, опосредованной фторхинолонами, включают ингибирование ГАМК-А рецепторов и активацию возбуждающих NMDA-рецепторов. Исследования на крысах с использованием норфлоксацина показали дозозависимые нейротоксические эффекты, такие как усиление эпилептических разрядов. Нарушение ГАМК-ергической системы может играть роль в развитии фторхинолон-индуцированной орофациальной дискинезии. Различная способность хинолонов связываться с ГАМК-А рецепторами может объяснять вариабельность нейротоксических эффектов. Предполагается, что механизм нейротоксичности связан с высокой аффинностью связывания с ЦНС. Основные неврологические синдромы, индуцированные хинолонами. Клинические случаи и серии наблюдений указывают на связь данной группы антибиотиков с развитием энцефалопатии, судорог, NCSE, орофациальной дискинезии, миоклонуса действия, атаксии, дизартрии и хореи [24]. Нейротоксические эффекты хинолонов могут включать судороги, спутанность сознания, энцефалопатию, миоклонус и токсический психоз. В отдельных случаях сообщалось о развитии NCSE, подтвержденного данными ЭЭГ, на фоне приема ципрофлоксацина. Также описаны случаи генерализованного миоклонуса с делирием при применении ципрофлоксацина. ЭЭГ-проявления делирия, вызванного фторхинолонами, могут варьироваться от нормальных показателей до диффузного замедления. Левофлоксацин, активный левостереоизомер офлоксацина, связывают с развитием острого бреда и психотических проявлений, а также с приступами депрессии. Постмаркетинговые исследования показывают, что частота токсических эффектов ингибиторов гиразы на ЦНС составляет около 0,89%, при этом наиболее распространенными симптомами являются головная боль, бессонница, головокружение и беспокойство, а более редкими - бредовые идеи и галлюцинации. Сообщалось о случаях орофациальной дискинезии, связанной с применением ципрофлоксацина и офлоксацина, особенно у пожилых пациентов и при отсутствии метаболических нарушений. В одном клиническом случае у пациента, принимавшего офлоксацин, наблюдались симптомы, напоминающие синдром Туретта, что может указывать на взаимодействие антибиотика с центральной дофаминергической системой. Фактором риска развития нейротоксических эффектов является одновременный прием наркотических средств, анестетиков и миорелаксантов. Оксазолидиноны Оксазолидиноны, к которым относится линезолид, представляют собой антибиотики широкого спектра действия, которые обычно используются для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. Особенности фармакокинетики. Нейротоксический эффект линезолида обусловлен ингибированием моноаминоксидазы (МАО), фермента, играющего ключевую роль в метаболизме моноаминовых нейромедиаторов, включая дофамин, норадреналин и серотонин. Ингибирование МАО под действием линезолида приводит к снижению деградации серотонина, что влечёт за собой увеличение его концентрации в центральной нервной системе (ЦНС). Основные неврологические синдромы, индуцированные линезолидом. В литературе описан случай развития энцефалопатии, предположительно связанной с применением данного антибиотика. Также сообщалось о случае паралича Белла, который возник во время лечения линезолидом остеомиелита и повторно проявился при повторном назначении препарата в связи с рецидивом инфекции. Кроме того, длительное применение линезолида, особенно в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), может приводить к стойкой и болезненной периферической невропатии [28]. Описаны случаи развития оптической нейропатии, связанной с применением линезолида. В одном из клинических случаев сообщается о связи этого антибиотика с энцефалопатией, параличом Белла, оптической нейропатией, головной болью и химическим арахноидитом. Факторы риска. Тяжелая миастения может являться фактором риска развития нейротоксических эффектов. Сочетанное применение линезолида с другими серотонинергическими агентами может потенцировать риск развития серотонинового синдрома. Факторы, повышающие восприимчивость к линезолид-ассоциированной нейропатии, включают в себя предшествующие неврологические расстройства, анамнез злоупотребления этанолом, сахарный диабет, а также предшествующее или сопутствующее проведение химиотерапии или антиретровирусной терапии. Стрептограмины Стрептограмины, включая комбинацию далфорпистин-хинупристин, применяются в терапии инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. Особенности фармакокинетики. Использование стрептограминов может сопровождаться побочными эффектами, такими как головная боль, артралгия и миалгия. В медицинской литературе зафиксированы случаи, серии случаев и ретроспективные обзоры, связывающие применение данных антибиотиков с развитием неврологических нарушений, таких как судороги, диплопия, атаксия и парестезии. Механизм нейротоксического действия стрептограминов может быть обусловлен блокированием рецепторов ацетилхолина и длительной деполяризацией, вызванной истощением запасов кальция. Основные неврологические синдромы, индуцированные стрептограминами: судороги, диплопия, атаксия и парестезии. Факторы риска. Наличие почечной недостаточности может являться фактором риска развития подобных осложнений. [8]. Полимиксины В связи с опасениями относительно нейротоксичности и нефротоксичности, полимиксины на некоторое время утратили свою популярность. Однако, в связи с распространением грамотрицательных бактерий, обладающих множественной устойчивостью к лекарственным препаратам, полимиксины вновь стали актуальны, особенно в контексте лечения внутрибольничных инфекций. Особенности фармакокинетики. Нейротоксичность, связанная с полимиксинами, считается дозозависимой и напрямую коррелирует с концентрацией активного метаболита в крови. Высокое связывание полимиксинов с тканью головного мозга и их взаимодействие с нейронами на основе высокого содержания липидов также могут играть роль [15]. Механизмы нейромышечной блокады, вызванной полимиксинами, включают пресинаптическую блокаду высвобождения ацетилхолина и длительную фазу деполяризации, вторичную по отношению к истощению кальция. Эффективность ингибиторов холинэстеразы для лечения нервно-мышечной блокады остается противоречивой. Основные неврологические синдромы, индуцированные полимиксинами. Неврологические побочные эффекты, связанные с применением полимиксинов, отмечаются с частотой от 7% до 27%. К ним относятся парестезии, атаксия, а в редких случаях - диплопия, птоз и нистагм. При интратекальном или внутрижелудочковом введении полимиксина В и колистиметата сообщалось о случаях химического арахноидита, который может проявляться клиническими признаками менингита и судорогами. Предполагается, что сульфатные формы полимиксинов (полимиксин В) более токсичны при низких дозах, чем несульфатированные формы (колистин). Однако, при более высоких дозах эта разница в токсичности нивелируется. Более поздние исследования выявили парестезии и полинейропатию, возникающие у 7% пациентов, принимающих полимиксин В. Важно отметить, что в связи с применением полимиксинов у тяжелобольных пациентов, некоторые неврологические эффекты (например, парестезии) могут оставаться незамеченными. Парестезии чаще возникают при внутривенном введении полимиксина (27%), чем при внутримышечном (7,3%) [31]. В редких случаях сообщалось о вентиляционно-зависимой дыхательной недостаточности или апноэ после внутримышечных инъекций полимиксина, предположительно связанной с миастениеподобным синдромом [12]. Также отмечались другие неврологические побочные эффекты, включая нарушения зрения, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, атаксию, судороги и частичную глухоту. В литературе имеются сообщения о случаях полиневропатии, миастениеподобного синдрома, поздней дискинезии, экстрапирамидного синдрома и вентрикулита, связанных с применением полимиксина B и колистина. Механизм нейротоксичности связывают с воспалительной реакцией ликвора, а фактором риска является муковисцидоз. Факторы риска развития нейротоксических эффектов включают одновременное применение полимиксинов с наркотическими средствами, седативными средствами, анестетиками, кортикостероидами и/или миорелаксантами. Пациенты с миастенией в анамнезе или с нарушением функции почек также подвержены повышенному риску развития дыхательной недостаточности или нервно-мышечной блокады. Нейротоксические эффекты чаще наблюдаются у женщин, в то время как нефротоксические эффекты одинаковы для обоих полов. Метронидазол Метронидазол, широко используемый препарат, может вызывать ряд нейротоксических эффектов. Одним из наиболее серьезных является мозжечковая токсичность, проявляющаяся атаксией конечностей и походки, а также дизартрией. Признаком данного состояния являются характерные изменения на МРТ головного мозга, а именно высокоинтенсивные поражения в области мозжечка и ствола мозга. Особенности фармакокинетики. Нейротоксичность, связанная с метронидазолом, чаще всего возникает при длительном применении препарата, однако симптомы обычно обратимы и исчезают в течение нескольких дней после прекращения приема. Механизмы нейротоксичности связаны с поражением мозжечка и ствола головного мозга, а также повреждением аксонов. Последующие МРТ-исследования также демонстрируют регресс поражений мозжечка. Механизм нейротоксичности до конца не изучен, но предполагается, что он связан с аксональным отеком, вызванным вазогенным отеком, индуцированным метронидазолом. Основные неврологические синдромы, индуцированные метронидазолом. Помимо мозжечковой токсичности, метронидазол может вызывать периферическую невропатию [22]. В клинической практике описаны случаи развития энцефалопатии, дизартрии, атаксии и периферической невропатии у пациентов, получавших длительную терапию метронидазолом. Биопсия кожи в таких случаях подтверждала наличие мелковолокнистой сенсорной нейропатии. Электрофизиологические исследования выявляли замедление моторной проводимости в дистальных отделах конечностей, снижение амплитуды потенциалов действия мышц и сенсорных нервов, вовлекающих задний большеберцовый и малоберцовый нервы. В литературе также имеются сообщения о развитии оптической и вегетативной невропатии, связанных с применением метронидазола. К другим неврологическим побочным эффектам препарата относят головокружение, головную боль и спутанность сознания [10]. В целом, полиневропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия, неврит зрительного нерва, атаксия, дисфагия и периферическая невропатия - это спектр неврологических осложнений, ассоциированных с применением различных препаратов, включая метронидазол. Факторы риска. Нарушение функции почек может являться фактором риска развития данных осложнений. Другие антибиотики Особенности фармакокинетики. Клиндамицин, как правило, не вызывает серьезных нейротоксических эффектов. Однако, в одном клиническом случае у ребенка наблюдались аномальные движения, напоминающие икоту или подергивания в области живота, которые затем распространились на плечи и челюсть. Эти симптомы исчезли после прекращения приема клиндамицина. Механизм нейротоксичности в описанном клиническом случае неясен. Предполагается, что препарат может оказывать прямое или косвенное воздействие на центральную нервную систему, вызывая аномальные движения. Ванкомицин связывают с местными нейротоксическими эффектами при лечении вентрикулита. В одном случае у новорожденного развился вентрикулит с плеоцитозом ликвора и эозинофилией после внутрижелудочкового введения ванкомицина для лечения Enterococcus fecalis. Предполагается, что это связано с воспалительным процессом, вызванным ванкомицином в ликворе. При внутрижелудочковом введении ванкомицина рекомендуется корректировать дозу до 5 мг в день. Нитрофурантоин у детей может вызывать сенсомоторную полиневропатию, проявляющуюся дизестезиями и парестезиями, начинающимися в дистальных отделах нижних конечностей. В литературе описано пятнадцать случаев у детей, большинство из которых имели почечную дисфункцию. Частота полиневропатии оценивается в 0,0007% [9]. Также сообщалось о случае доброкачественной внутричерепной гипертензии у 10-месячного ребенка, связанной с приемом нитрофурантоина. Механизм, вероятно, связан с накоплением препарата или его метаболитов в нервной ткани, что приводит к повреждению нервных волокон. Хлорамфеникол, антибиотик широкого спектра действия, был связан со случаями двустороннего неврита зрительного нерва. Механизм этого эффекта до конца не изучен, но предполагается, что он может быть связан с прямым токсическим воздействием хлорамфеникола на зрительный нерв или с нарушением метаболических процессов в нервных клетках. Основные неврологические синдромы, индуцированные антибиотиками: аномальные движения (клиндамицин), вентрикулит с плеоцитозом и эозинофилией ликвора (ванкомицин), сенсомоторная полиневропатия (нитрофурантоин), доброкачественная внутричерепная гипертензия (нитрофурантоин), неврит зрительного нерва (хлорамфеникол). Важно отметить, что неврологические побочные эффекты, как правило, обратимы и исчезают после отмены соответствующего препарата. К факторам риска развития нейротоксических эффектов антибиотиков относятся: недоношенность и новорожденный возраст (повышенная проницаемость ГЭБ), почечная дисфункция (снижение элиминации препарата), высокие дозы антибиотиков, длительная терапия, сопутствующая терапия другими нейротоксичными препаратами. Диагностики и лечения АИНС: проблемы и пути их решения Первостепенным шагом в решении проблемы АИНС является выявление факторов риска нейротоксичности. К таким факторам относятся возраст от 75 лет, нарушение функции почек, наличие в анамнезе заболеваний центральной нервной системы и/или повреждение гематоэнцефалического барьера. Важно учитывать размер тела пациента (объем распределения), сопутствующее применение других лекарственных средств с нейротоксическим или нефротоксическим действием, а также эпилептогенный потенциал назначаемых препаратов. Необходимо помнить, что нефротоксичность, вызываемая некоторыми антибиотиками, сама по себе может приводить к энцефалопатии. Трудности диагностики АИНС связаны с тем, что изменения в психическом статусе пациента могут быть ошибочно отнесены к основному инфекционному процессу или метаболическим нарушениям, таким как почечная недостаточность. В связи с этим, ЭЭГ может быть полезным инструментом, позволяющим выявить NCSE. Учитывая потенциально летальный исход NCSE, клиницистам следует рассмотреть возможность проведения ЭЭГ или мониторинга ЭЭГ у пациентов с развивающейся энцефалопатией после приема потенциально нейротоксичных антибиотиков. ЭЭГ также помогает дифференцировать медикаментозно-индуцированный NCSE от медикаментозно-индуцированной энцефалопатии [1]. При выявлении АИНС необходимо немедленно прекратить прием вызвавшего его препарата и заменить его не нейротоксичным антибиотиком. В случаях судорог или NCSE может потребоваться временное назначение противосудорожных препаратов. При развитии миастенического синдрома, вызванного полимиксинами, может возникнуть необходимость в вентиляционной поддержке. У пациентов с нарушением функции почек, если установлена связь нейротоксичности с антибиотиками, может потребоваться гемодиализ или гемофильтрация для адекватного выведения препарата [5]. Высокообъемная непрерывная вено-венозная гемофильтрация (CVVHF) может быть использована для оптимизации клиренса цефепима, благодаря его низкому сродству к связыванию с белками. Важность разумной коррекции дозы лекарств при нарушении метаболизма, особенно при почечной недостаточности, не должна недооцениваться [18]. Не всегда возможно полностью избежать применения антибиотиков, связанных с нейротоксичностью. Однако знание о наиболее часто задействованных препаратах и клинических проявлениях позволяет своевременно оказать необходимую помощь. Выявление групп пациентов с повышенным риском развития АИНС позволяет улучшить качество лечения. Интенсивный мониторинг в стационаре является эффективным способом выявления связи между применением лекарственного средства и последующими побочными реакциями. Необходима тщательная оценка состояния пациентов для своевременного выявления потенциальных нейротоксических эффектов и эффективного лечения, а также для обучения других врачей. Процесс лечения пациентов из групп риска должен включать несколько последовательных этапов: Первый этап предполагает обязательную коррекцию дозы антибиотика с учетом функционального состояния почек и возраста пациента. Крайне важно избегать назначения препаратов, обладающих потенциальной нейротоксичностью. Второй этап наступает при выявлении в процессе лечения признаков нейротоксического эффекта, таких как энцефалопатия или нервно-мышечная слабость. Требуется немедленная отмена препарата, вызвавшего нейротоксическую реакцию. Третий этап определяет дальнейшие действия в зависимости от динамики состояния пациента: Если проблема решена, необходимо заменить исходный антибиотик на препарат, не обладающий нейротоксическими свойствами, чтобы избежать повторного развития АИНС. Если сохраняется энцефалопатия (сохраняется энцефалопатия), необходимо проведение ЭЭГ или непрерывного ЭЭГ-мониторинга. При выявлении на ЭЭГ неспецифического замедления следует заменить антибиотик на препарат с минимальным риском нейротоксичности и продолжить тщательное наблюдение за пациентом. В случае обнаружения на ЭЭГ судорог или NCSE необходимо незамедлительно начать терапию антиэпилептическими препаратами (АЭП), такими как лоразепам, фенитоин или вальпроат, и также перейти на не нейротоксичный антибиотик. Если, несмотря на предпринятые меры, сохраняются стойкие изменения психического статуса, следует рассмотреть возможность проведения гемодиализа или CVVHDF, особенно если нейротоксичность связана с применением цефалоспоринов, хинолонов или полимиксинов. Предложенный алгоритм позволяет оптимизировать процесс диагностики и лечения АИНС у пациентов высокого риска, минимизируя потенциальные негативные последствия антибиотикотерапии. В контексте растущей проблемы антибиотикорезистентности и увеличения числа АИНС возрастает роль клинических фармакологов в стационарах. Компетенция этих специалистов необходима для всесторонней оценки влияния антибактериальных препаратов на организм пациента, особенно в случаях коморбидности и полипрагмазии. Назначение антибиотиков должно основываться на результатах микробиологического исследования (посева) с определением чувствительности возбудителя, что соответствует принципам рациональной антибиотикотерапии, закрепленным в российских нормативных актах, таких как Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года (Распоряжение Правительства РФ от 25.09.2017 N 2045-р). Внедрение локальных нормативных актов, регламентирующих порядок назначения и мониторинга антибиотиков, является обязательным условием эффективного контроля антимикробной резистентности в каждом медицинском учреждении. Необходимо отметить, что в настоящее время в клиническую практику активно внедряются цифровые продукты, такие как чат-боты, предназначенные для оказания помощи врачам в выборе оптимального антибиотика на основе клинических рекомендаций и данных о резистентности. Чат-бот на основе искусственного интеллекта успешно применяется в ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа». Разработанная система поддержки принятия врачебных решений по антибиотикотерапии позволяет врачам оперативно определять оптимальные схемы лечения, учитывая стандарты и клинические рекомендации. Чат-бот обеспечивает доступ к нормативной документации, предупреждает о необходимых процедурах и предоставляет информацию о дозировках, противопоказаниях и взаимодействии лекарств, что способствует принятию обоснованных решений и повышению безопасности антибактериальной терапии. Для повышения эффективности антибиотикотерапии и минимизации риска развития АИНС необходимо: 1) Обеспечить наличие клинических фармакологов в каждом стационаре. 2) Строго соблюдать принципы рациональной антибиотикотерапии, основанные на результатах микробиологических исследований. 3) Внедрять и совершенствовать локальные нормативные акты, регламентирующие порядок назначения и мониторинга антибиотиков. 4) Рационально использовать цифровые инструменты поддержки принятия врачебных решений, обеспечивая контроль со стороны клинических фармакологов. Только комплексный подход, включающий активное участие клинических фармакологов, соблюдение нормативных требований и рациональное использование цифровых технологий, позволит снизить частоту развития АИНС и повысить эффективность антибиотикотерапии в целом. Заключение Обзор систематизирует данные о нейротоксических эффектах, вызванных применением различных классов антибиотиков, включая аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол, макролиды, хинолоны, оксазолидиноны, стрептограмины, полимиксины, метронидазол и другие. Обзор выявляет разнообразные неврологические проявления, такие как энцефалопатия, судороги, миоклонус, периферическая нейропатия и другие нарушения, связанные с применением этих препаратов. Пациенты с предшествующими заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью, пожилые и критически больные пациенты подвержены повышенному риску развития осложнений. Для лечения рекомендуется отмена причинного антибиотика, симптоматическая терапия, коррекция дозы антибиотиков у пациентов из групп риска. Высокая осведомленность врачей о возможных нейротоксических эффектах и своевременная диагностика, включая использование ЭЭГ, являются ключевыми для эффективного ведения пациентов. Предложенный алгоритм действий, включающий коррекцию дозы, отмену препарата и, при необходимости, применение противосудорожной терапии и гемодиализа, позволяет оптимизировать лечение и профилактику антибиотик-индуцированных неврологических синдромов. Критически важным является комплексный подход к оптимизации антибиотикотерапии. Этот подход подразумевает активное участие клинических фармакологов в стационарах, строгое соблюдение принципов рационального назначения антибиотиков, основанных на результатах микробиологических исследований, а также внедрение локальных нормативных актов, регламентирующих порядок назначения и мониторинга антибактериальных препаратов. Перспективным направлением является рациональное использование цифровых инструментов поддержки принятия врачебных решений, таких как чат-боты на основе искусственного интеллекта. Только скоординированное применение вышеуказанных мер позволит эффективно противостоять АИНС и повысить качество оказания медицинской помощи.

About the authors

E. A Lysykh

Belgorod National Research University; Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph

Email: lysykh_e@bsu.edu.ru
старший преподаватель кафедры неврологических болезней и восстановительной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Врач-невролог Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» 8/9, Nekrasova St., 308007, Belgorod, Russia

E. A Yatsenko

Belgorod National Research University; Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph

Email: yatsenko_ea@bsuedu.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологических болезней и восстановительной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Врач-методист Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» 8/9, Nekrasova St., 308007, Belgorod, Russia

Yu. D Gubarev

Belgorod National Research University

Email: gubarev@bsuedu.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологических болезней и восстановительной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» 85, Pobeda St., 308015, Belgorod, Russia

D. A Krivoshapova

Belgorod National Research University

Email: dasha_krivoshapova14@mail.ru
студент Медицинского колледжа ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» 85, Pobeda St., 308015, Belgorod, Russia

A. A Zherdeva

Belgorod National Research University

Email: arinazherdeva2001@yandex.ru
студент Медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» 85, Pobeda St., 308015, Belgorod, Russia

References

Supplementary files