FREQUENCY OF DETECTION OF MARKERS OF IMPAIRED LIVER FUNCTION AND THE FORMATION OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH METABOLIC DISORDERS

Full Text

Введение В настоящее время отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом 1 типа (СД1) и простым ожирением в разных возрастных группах, в том числе и в детской популяции [6, 7, 12]. С увеличением числа детей с ожирением неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала распространенным заболеванием печени и в данной возрастной группе [8, 10, 15]. НАЖБП диагностируется не только при ожирении и инсулинорезистентности, но все чаще и при сахарном диабете 1 типа, при этом ухудшая качество гликемического контроля, который, в свою очередь, также оказывает влияние на процесс ее формирования и прогрессирования [2, 3, 10]. Начальная стадия НАЖБП (стеатоз) является потенциально обратимым состоянием. Между тем, клинически в большинстве случаев у детей она протекает бессимптомно, что подчеркивает важную роль ранней диагностики данного состояния, так как при прогрессировании стеатоза в стеатогепатит и фиброз прогноз заболевания значительно ухудшается [8, 15]. Вследствие этого необходима оценка функционального состояния печени у детей с метаболическими нарушениями для выявления факторов риска и своевременной диагностики ранней стадии неалкогольной жировой болезни печени. Цель работы - оценка функционального состояния печени и маркеров формирования неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков с метаболическими нарушениями. Методика Методом сплошной выборки в исследование включено 97 детей с метаболическими нарушениями, находящихся на стационарном обследовании и лечении в профильном отделении. Критериями включения в исследование явились: возраст пациентов от 10 до 17 лет, подписанное информированное согласие пациентом и/или законным представителем информированное согласие на участие в исследовании, сахарный диабет 1 типа длительностью более 6 месяцев, простое ожирение 1-2 степени. Критериями исключения явились: впервые выявленный сахарный диабет 1 типа, острая декомпенсация сахарного диабета, простое ожирение 3-4 степени и другие формы ожирения, нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет 2 типа. Степень ожирения устанавливали согласно критериям ВОЗ в зависимости от показателя стандартного отклонения массы тела [6]. Пациенты были распределены на 3 группы: 1-я группа - дети с СД 1 и нормальной массой тела (n=45), 2-я группа - дети с СД 1, имеющие ожирение (n=20), 3-я группа - дети без СД, имеющие ожирение (n=32). Исследование функционального состояния печени включало определение в сыворотке крови показателей липидного обмена, активности ферментов печени (маркеров цитолиза АЛТ и АСТ). Липидный спектр крови характеризовали по уровню общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов. Интерпретацию полученных показателей проводили согласно клинических рекомендаций [6]. Для визуализации изменений со стороны гепатобилиарного тракта проводили УЗИ печени. Статистический анализ данных проводили с помощью набора непараметрических процедур, так как большинство распределений исследуемых признаков отличалось от нормального. Для сравнения двух независимых выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни, для сравнения трех - критерий Краскела-Уоллиса. При сравнении бинарных показателей использовали точный критерий Фишера и Хи-квадрат Пирсона. Статистически значимыми считались значения критериев, соответствующие р<0,05. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения; медианы, 25-го и 75-го перцентелей (Ме [25; 75]). Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, США), Excel 10.0. Результаты исследования и их обсуждение Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Пациенты исследуемых групп были сопоставимы (p>0,05) по возрасту и полу. Пациенты с сахарным диабетом 1-й и 2-й группы были сопоставимы также и по длительности заболевания, при этом дети с ожирением и диабетом имели тенденцию к худшим показателям гликемического контроля, а целевые показатели гликированного гемоглобина (<7,0%) имел лишь 1 (5%) пациент 2-й группы (в 1-й группе - 9 (20%), р=0,044) (табл.1). Среди пациентов 2-й группы простое ожирение 1 степени имели 15 (75%), 2-й - 5 (25%), а среди пациентов 3-й группы - 8 (25%), 24 (75%) соответственно. Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп Показатель 1-я группа (n=45) 2-я группа (n=20) P 2-3 3-я группа (n=32) Р2-3-5 1 2 3 4 5 6 Возраст, лет 13[12-15] 12[10-13] >0,05 14[8-16] >0,05 Пол м/ж 22/23 14/6 >0,05 14/18 >0,05 Гликированный гемоглобин, % 8,0[7, 8-9, 0] 8,9[8, 0-10, 6] 0,078 -//- -//- Длительность СД, лет 4[2-7] 3[1-5] >0,05 -//- -//- При оценке липидного спектра было установлено, что гиперхолестеринемия и дислипидемия чаще диагностировалась у пациентов с сахарным диабетом, имеющих ожирение, как в сравнении с пациентами с сахарным диабетом и нормальной массой, так и с простым ожирением (табл. 2). Таблица 2. Результаты лабораторного исследования в изучаемых группах Показатель 1-я группа (n=45) 2-я группа (n=20) P 2-3 3-я группа (n=32) Р2-3-5 1 2 3 4 5 6 Гиперхолестеринемия, n (%) 8(18%) 9(45%) 0,032 9 (28%) 0,072 Дислипидемия, n (%) 4 (9%) 6 (30%) 0,057 4 (13%) 0,077 Повышение АЛТ, n (%) 1 (2%) 2(10%) >0,05 7(22%) 0,010 Повышение АСТ, n (%) 3 (6%) 4(20%) >0,05 4(13%) >0,05 АЛТ/АСТ ≥ 1, n(%) 5(11%) 5(25%) >0,05 14 (47%) 0,040 При оценке результатов УЗИ печени было установлено, что увеличение ее размеров и изменение структуры чаще диагностировалось у пациентов с сахарным диабетом, имеющих избыточную массу тела в сравнении с пациентами с СД и нормальной массой (4 (20%) и 2 (4%) соответственно, р=0,067). Среди пациентов с простым ожирением жировой гепатоз по данным УЗИ выявлялся у 6 (19%) пациентов. При сравнении частоты встречаемости изменений печени при УЗИ между пациентами трех групп различий получено не было. Отсутствие характерных изменений со стороны печени на УЗИ отмечалось у 15 (33%) пациентов с сахарным диабетом, 2 (10%) - с диабетом и ожирением и у 2 (6%) - с простым ожирением уже при наличии у данных пациентов ранних маркеров НАЖБП (АЛТ/АСТ ≥ 1). По данным литературы, жировой гепатоз имеют 25-45% подростков с ожирением, а с длительностью метаболических нарушений прогрессирует и поражение печени от стеатогепатита до цирроза. Так, в США неалкогольная жировая болезнь печени является наиболее частой причиной развития цирроза у подростков и самой частой причиной трансплантации печени у взрослых [6]. Повышение активности АЛТ у детей с признаками НАЖБП по УЗИ при отсутствии других причин синдрома цитолиза расценивается как проявление стеатогепатита [6]. В проведенном раннее исследовании при изучении функции печени у детей с простым ожирением повышение АЛТ как маркера цитолиза определялось у 40%, что в 2 раза меньше, в сравнении с нашими данными [10]. Данные различия, вероятно, обусловлены характером исследуемых групп-большинство детей в указанном исследовании имели 3-ю степень ожирения, тогда как в нашей работе пациенты имели 1-ю и 2-ю степень ожирения. Доказано, что риск стеатогепатита в 2,56 раз выше у детей у детей с ожирением 3-4 степени, в сравнении с детьми, имеющими меньшую степень ожирения [15]. Между тем, имеются указания, что нормальные показатели АЛТ не исключают стеатоза печени и его прогрессирования до выраженного фиброза и цирроза [16]. Следует отметить, что в настоящее время в педиатрической практике нет однозначного мнения о методах ранней диагностики НАЖБП у детей. Так, Североамериканское общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов рекомендует в качестве скринига исследовать уровень АЛТ, но не рекомендует ультразвуковое исследование из-за низкой чувствительности у детей в возрасте 9-11 с ожирением и избыточной массой тела, имеющих дополнительными факторы риска ее формирования [17]. В свою очередь, Европейское общество педиатров-гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов рекомендует проводить исследование функции печени и УЗИ всем детям и подросткам с ожирением [16]. В российских клинических рекомендациях для диагностики НАЖБП также учитываются биохимические маркеры и данные УЗИ [6]. Одним из ранних доклинических маркеров НАЖБП считают соотношение АЛТ/АСТ ≥1 [4, 8, 9]. В нашем исследовании у 47% детей с ожирением было диагностировано соотношение АЛТ/АСТ ≥1, при этом изменения на УЗИ, характерные для жирового гепатоза, визуализировались лишь у 19% пациентов, что подтверждает большую диагностическую значимость данного маркера. В проведонном ранее исследовании было установлено, что гипертриглицеридемия у детей с ожирением без стеатоза диагностировалалась у 2,2%, со стеатогепатитом уже у 18,4%, а дислипидемия у 15,2% и 34,2% соответственно [1]. Различия в частоте встречаемости дислипидемии в сравнении с результатами нашей работы обусловлено, вероятно, большим числом детей в данном исследовании с уже установленным диагнозом НАЖБП, соответственно имеющих характерные лабораторные изменения. По данным литературы, у детей с СД1 стеатоз встречается в 4,5-11,3% и ассоциирован с более высокими показателями гликированного гемоглобина, что согласуется с полученными нами данными [2, 7, 11]. Поражение печени в виде жирового гепатоза при сахарном диабете 1 типа обусловлено ее непосредственным участием в гомеостазе углеводов и липидов [10]. Дефицит инсулина и хроническая гипергликемия поддерживают хроническую воспалительную реакцию и создают условия для активации фиброгенеза. Установлено, что морфологические изменения развиваются значительно быстрее, чем функциональные, и непосредственно зависят от уровня глюкозы и инсулина в крови [13]. В нашем исследовании худшие показатели гликированного гемоглобина отмечались у пациентов с СД 1 и ожирением, в том числе в этой группе было меньшее число детей, имеющих целевые показатели гликированного гемоглобина. Так у детей с СД1 типа и ожирением чаще отмечалась гиперхолестеринемия и дислипидемия, а также изменения на УЗИ, характерные для жирового гепатоза в сравнении с детьми с СД1 и нормальной массой тела. В проведенном ранее исследовании было установлено, что у детей с СД1 и нормальной массой тела повышение уровня холестерина определялось у 50%, дислипидемия у 36%, повышение АЛТ у 12%, что выше, чем в нашем исследовании, однако дети с СД в данном исследовании были госпитализированы по поводу декомпенсации сахарного диабета и 21% из них был в состоянии кетоацидоза, при котором усиливаются процессы липолиза и глюконеогенеза [12]. По данным разных авторов у взрослых пациентов с СД1 частота НАЖБП достигает уже 24-44% и большинство этих пациентов имеют ожирение и метаболический синдром [2, 11, 14]. Стоит отметить, что ранние маркеры НАЖБП (АЛТ/АСТ ≥ 1) отмечались у 11 % с СД1 и уже у 25 % детей с СД 1 и ожирением (сопоставимо с частотой у взрослых пациентов), что подтверждает отягчающее влияние неудовлетворительной компенсации углеводного обмена и избытка жировой ткани на формирование неалкогольной жировой болезни печени. Заключение Таким образом, нарушение функции печении у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, имеющих ожирение, чаще проявляется в виде нарушений липидного обмена - гиперхолестериемии и дислипиедмии, в то время как у пациентов с простым ожирением чаще диагностируют повышение аланинаминотрансферазы. Ранние маркеры формирования НАЖБП диагностируются у четверти пациентов с сахарным диабетом 1 типа, имеющих ожирение, что вдвое чаще чем у детей с сахарным диабетом и нормальной массой тела, но практически вдвое реже, чем у детей с простым ожирением. Между тем, у пациентов с сахарным диабетом и нормальной массой тела чаще отсутствуют изменения со стороны печени при ультразвуковом исследовании в сравнении с пациентами с СД 1, имеющими ожирение, и с детьми без сахарного диабета с простым ожирением.

About the authors

A. N Demyanenko

Smolensk State Medical University

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФДПО ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia

A. A Ignatieva

Smolensk State Medical University

Email: email@example.com
аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФДПО ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia

E. A Demyanova

Smolensk State Medical University

Email: email@example.com
студентка педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia

Yu. S Novikova

Smolensk State Medical University

Email: email@example.com
студентка педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia

A. A Kirsanova

Smolensk State Medical University

Email: email@example.com
студентка педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia

E. A Kurguzova

Smolensk State Medical University

Email: email@example.com
студентка педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia

References

Supplementary files