SOME ISSUES OF THE RELATIONSHIP BETWEEN CORONAVIRUS AND BACTERIAL INFECTIONS ON THE EXAMPLE OF A FATAL CASE IN A CHILD

Full Text

Введение С учетом неутешительных прогнозов по прогрессированию инфекционных заболеваний одним из ведущих направлений выживания человека на этой планете становится его способность адаптироваться к воздействию различных факторов, одним из которых являются микроорганизмы. Например, вирусы могут убить человека и сами, но нередко они привлекают себе на помощь бактерии и грибы, проявляя при этом эффект синергии. За длительный период эволюции сформировались факторы, которые при вирусной инфекции способствуют бактериальной колонизации. Вот некоторые из них: 1) повреждение слизистых оболочек ферментами вирусов и бактерий; 2) после проникновения вируса в клетки усиливается адгезия на них бактерий; 3) вирусы повреждают цилиарный эпителий, затрудняя удаление бактерий из дыхательных путей; 4) при вирусной инфекции снижается и количество, и активность нейтрофилов, макрофагов относительно их действия на бактерии и т.д. Последняя эпидемия коронавирусной инфекции не только подтвердила эти положения, но и высветила ряд новых проблем не только у взрослых, но и у детей. Имеющиеся на сегодняшний день данные о течении COVID-19 у детей говорят о том, что у большинства из них инфекция протекала бессимптомно или со скудными клиническими проявлениями. Обычно госпитализация была необходима 10% детей, из них тяжелое течение болезни отмечалось у 1% пациентов [1]. Однако при тяжелом течении заболевания COVID-19 летальность достигала 26,6% [2]. Прогноз заболевания ухудшали как хроническая, тяжело протекающая патология (сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания внутренних органов, пороки развития, иммунодефициты, ожирение), так и коинфекция вирусом гриппа, респираторно-синцитиальным вирусом и другими патогенными микроорганизмами. Цель исследования - изучить особенности клинического течения и морфологические проявления у лечившегося амбулаторно и скончавшегося в стационаре ребенка с положительным тестом на COVID-19 и сепсисом. Выявить факторы, способствующие развитию и прогрессированию данного заболевания. Методика Проанализированы данные медицинской документации случая летального исхода ребенка, имеющего положительный ПЦР-тест на COVID-19. Изучены опубликованные данные отечественных и зарубежных источников по детям больным коронавирусной инфекцией, в том числе с наличием у них бактериальных инфекций. Особое внимание уделено детскому мультисистемному воспалительному синдрому, связанному с COVID-19 (ДМВС). Описание клинического случая Больной К., 6 лет 8 мес., мальчик, проживавший в одном из районов Смоленской области. Из анамнеза: родился в срок с массой более 3000 гр. В детском саду с 2-х лет. Около 3-х лет амбулаторно был у невролога ОГБУЗ «СОДКБ» по поводу задержки речевого развития. ОРВИ болел около 3 раз в год. Около 1 месяца назад заболел ОРВИ (болело горло). Лечился амбулаторно около 2-х недель, затем посещал около 10 дней детский сад. За два дня до госпитализации «покраснели» глаза, чихал, был «заложен» нос. В день госпитализации около 12 часов была рвота, ребенок вялый. Обратились в приемное отделение районной ЦРБ. С рекомендациями по лечению отправлен домой. К вечеру (около 18 часов) поднялась температура примерно 37,7оС; рвота. Повторно обратились в ЦРБ (в приемное отделение): ребенок болен с 10-00 ч., появилась слабость, неоднократно рвота. В 13-30 ч. обратились в санпропускник с жалобами на тошноту, слабость, пьет неохотно. Объективно: кожные покровы бледные, язык суховат, зев гиперемирован, ЧДД 24/мин., пульс 106/мин. В легких хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, живот мягкий б/б при пальпации. Введен церукал в/м, даны рекомендации по лечению амбулаторно. При повторном обращении ребенок отправлен на госпитализацию в инф. отд. ОГБУЗ «КБ 1» г. Смоленска. В анализе крови из ЦРБ: эритроциты - 5,22×10/л, гемоглобин - 134 г/л, лейкоциты 21,6×10/л, тромбоциты - 287×10/л. Данные медицинской карты стационарного пациента: поступил 22.10.2022 г. в 21-35 ч. в инфекционное отделение ОГБУЗ «КБ 1» г. Смоленска с диагнозом: Ротавирусная инфекция? Средней степени тяжести. Отравление неясной этиологии. Жалобы на повышение температуры до 37,8оС, рвоту 5 раз, снижение аппетита, малопродуктивный кашель. Состояние средней степени тяжести, в сознании, контактен, ориентирован. На осмотр реагирует адекватно. Температура 37,8оС. Кожные покровы бледные, влажные, чистые от сыпи. Дыхание через нос умеренно затруднено, скудное слизистое отделяемое. В зеве гиперемия небных дужек, задней стенки глотки. Пальпируются множественные шейные, подмышечные, паховые л/у, б/б, не спаянные с окружающими тканями. В легких дыхание жесткое, единичные влажные хрипы по задней поверхности, ЧДД = 24/мин. Тоны сердца звучные ритмичные, систолический шум на верхушке сердца, ЧСС =102/мин., АД = 95/65 мм рт.ст. Живот доступен глубокой пальпации, мягкий, б/б. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,0 см. Селезенка +1,5 см. Стула на момент осмотра нет. Мочится, со слов, достаточно. Диагноз при поступлении: Острый инфекционный гастрит? средней степени тяжести. ОРЗ, средней степени тяжести. Ринофарингобронхит. Доставлен в отделение в 22-00. В 22-05 состояние с резкой отрицательной динамикой: ребенок в палате на глазах у матери закашлялся с позывами на рвоту, наклонился, потерял сознание, кожные покровы с синюшным оттенком, гипертонус конечностей, не реагирует на внешние раздражители, остановка дыхания. Незамедлительно доставлен в реанимационное отделение в сопровождении матери и мед. персонала. В 22-10 начаты реанимационные мероприятия. В течении 30 минут реанимационные мероприятия не эффективны, в 22-40 констатирована смерть. Мазок из ротоглотки: РНК SARS/COVID-19 не обнаружено. Заключительный клинический диагноз: Основной: Сепсис, острое течение, септицемия. Осложнения: ИТШ (Инфекционно-токсический шок). Сопутствующие: ВПС (Врождённый порок сердца). Задержка речевого развития. Фоновое: ИДС (иммунодефицитное состояние)? Данные протокола патологоанатомического вскрытия: рост 120, масса тела 21 кг. Кожные покровы не изменены, бледноватые. Полость черепа: мягкая мозговая оболочка слегка утолщена, тускловатая, с резко инъецированными сосудами, отечная, борозды немного сглажены; паутинная - тонкая; твердая - белесовато-серая, блестящая. Вещество головного мозга мягко-эластичное, серо-розовое, с четким разделением на серое и белое вещество, поверхность ножа прилипает к поверхности разреза. На задней поверхности полушарий мозжечка просматривается полукруглая борозда вдавления. Сердце дряблое 7,8×6,5×5,5 см, массой 95 гр. (в норме 110 гр.). В полости правого желудочка добавочные поперечные и косые хорды. Эндокард красновато-серый, с единичными петехиальными кровоизлияниями. Миокард красновато-коричневый. Клапаны сердца гладкие, тонкие, блестящие. Венечные артерии темно-красные. Небные миндалины мягко-эластичной консистенции, красноватого цвета. Надгортанник тусклый. Слизистая оболочка трахеи и бронхов серовато-красноватая, тусклая, набухшая. В просвете главных бронхов, больше в области корней, густые желтовато-зеленоватые массы. Легкие незначительно неравномерно уплотнены, плевральные листки серые, гладкие, тусклые, поверхность легких неравномерного цвета, с западающими и выбухающими участками красновато-синюшного и розовато-серого цвета. Изменения больше справа. Ткань легких на разрезе тусклая, слегка зернистая, темно-красного цвета, при сдавлении стекает темно-красная жидкость. Паратрахеальные лимфоузлы размерами от 0,5×0,5 см до 0,8×0,3 см, бифуркационные размером справа 2,5×2,0×0,5 см, слева 1,5×0,6×0,3 см; все на разрезе красно-синюшные, мягко-эластичные. Органы пищеварения. Слизистая желудка оболочка белесовато-серая, тусклая, складчатая. Тонкая кишка снаружи тусклая, серовато-красноватого цвета, в просвете желтоватое жидковатое содержимое со слизью, слизистая оболочка тусклая, складчатость сглажена. Толстая кишка - тусклая, белесовато-серая, слизистая оболочка складчатая, в просвете небольшое количество каловых масс коричневато-буроватого цвета. Печень массой 580 гр. (в норме 670 гр.), эластичная гладкая, коричневато-желтоватого цвета, тускловатая. Почки массой 110 гр. (в норме 120 гр.), эластичные; граница между слоями стерта, кора слегка расширена, бледнее пирамид. Селезенка 9,5×6,4×2,3 см, массой 72гр. (в норме 63гр.), дрябловатая, на разрезе красновато-вишневого цвета, соскоб - умеренный. Лимфатические узлы брыжейки множественные, диаметром от 0,3 до 0,6 см, мягко-эластичные, на разрезе серовато-розоватые. Надпочечники массой 8 гр. (в норме 8 гр), на разрезе - корковый слой желтоватого цвета, мозговой - темно-красного цвета. Вилочковая железа увеличена в размерах и массе, серо-розового цвета, размерами 6,5×5,0×1,0 см, массой 37 гр. (в норме 26 гр.). Данные гистологического исследования: Легкие: двусторонняя мелкоочаговая серозно-десквамативная с выраженным интерстициальным компонентом пневмония. Множественные очаговые кровоизлияния в просвет альвеол легких, межальвеолярные перегородки, в перибронхиальные ткани. Ателектазы, дистелектазы, очаги острой эмфиземы в легких. Эритроцитарные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла. Главные бронхи: продуктивно-альтеративный трахеобронхит. Надгортанник: эпиглотит с микроэрозированием. Лимфоузлы (паратрахеальные, бифуркационные): реактивная гиперплазия. Головной мозг: выраженный перицеллюлярный, периваскулярный отек и набухание головного мозга. Острое венозное полнокровие. Кальцинаты в мягкой мозговой оболочке, сосудистом сплетении боковых желудочков и ткани головного мозга. Склерозирование и повышенный цитоз в мягкой мозговой оболочке. Периваскулярные кровоизлияния в субэпендимарной зоне головного мозга, эритроцитарные тромбы в сосудах. Печень: очаговый гепатит. Выраженная паренхиматозная белковая дистрофия гепатоцитов вплоть до некроза отдельных клеток. Миокард: очаговый эндомиокардит. Выраженная дистрофия кардиомиоцитов вплоть до некроза отдельных клеток. Отек стромы миокарда. Мелкоочаговое субэндокардиальное кровоизлияние. Почки: очаговый нефрит. Выраженная дистрофия эпителия канальцев вплоть до некроза отдельных клеток. Эритроцитарные тромбы в отдельных сосудах. Надпочечники: острое венозное полнокровие. Селезенка: миелоидная гиперплазия. Тимус: изменения, характерные для синдрома увеличенного тимуса, подвергшегося акцидентальной трансформации 3 степени. Желудок острый гастрит. Мукозоассоциированное скопление лимфоидной ткани. Тонкий и толстый кишечник: острый энтероколит. Эритроцитарные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла. Мукозоассоциированное скопление лимфоидной ткани. Для исследования на РНК коронавируса 2019-n CoV методом ПЦР забран материл из правого и левого легких. Результат: в левом легком и правом легком обнаружены РНК коронавируса 2019-nCoV Ct - 20,2 и Ct - 21,3. Бактериологическое исследование легкого, печени, селезенки, головного мозга, крови - роста аэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры не обнаружено. В почках обнаружен Streptococcus salivarius 1 степень обсеменения; в тонком кишечнике обнаружен рост Pseudomonas aeruginosa 1 степени обсеменения. Анализ на диз. группу, тифо-паратифозную группу -отрицательный. Обсуждение клинического случая К сожалению, данных о проведении на амбулаторном этапе бактериологических посевов и тестов на COVID-19 нет. Поэтому, учитывая летальный исход ребенка, важно определиться как с причинами, запустившими процесс танатогенеза, так и с условиями, которые способствовали этому. Среди возможных вариантов комбинаций причин, обусловивших летальный исход у ребенка, можно рассмотреть следующие: 1) наличие и реализация различных экзо- и эндогенных патогенных факторов как в антенатальном периоде, так и позднее (генетические, инфекционные и другие). Их присутствие морфологически подтверждается наличием малых анатомических аномалий сердца; кальцинатами в мягкой мозговой оболочке, сосудистом сплетении боковых желудочках и ткани головного мозга; склерозированием мягкой мозговой оболочки; тимомегалией. Хотя причин, тимомегалии, может быть очень много. Это и врожденные и/или приобретенные иммунодефицитные состояния, и инфекции и т.д. Скорее всего патология иммунной системы имела врожденный характер, не проявляясь особенно, а реализовалась в полной мере только после определенного внешнего вирусно-бактериального воздействия. К сожалению, наши возможности в диагностике детализированных повреждений генома, а также и огромного количества бактериальных и особенно вирусных инфекций, ограничены; 2) другой причиной, которая сыграла огромную роль в танатогенезе, является сепсис в стадии септицемии (в легких, печени, селезенке, головном мозге, крови рост Pseudomonas aeruginosa; в почке - Streptococcus salivarius) и главное, наличие воспаления во многих органах; 3) несомненное воздействие SARS-CoV-2 на ребенка, степень которого достаточно непросто отдифференцировать по объему и характеру поражения от бактериальной патологии. Учитывая данные анамнеза, клиники и морфологии, сложно определить четкий временной интервал и очередность развития данных процессов бактериальной и вирусной патологии. Во-первых, крайне мало клинико-инструментальных данных с догоспитального этапа. Во-вторых, сепсис может выступать в данном случае и как самостоятельное заболевание, и как осложнение воздействия SARS-CoV-2. И не только его с учетом отсутствия исследований на другие вирусы. При этом сроки и интенсивность действия комбинации этих патологических процессов на организм ребенка очень сложно предсказать из-за индивидуальных особенностей организма больного, даже если бы ребенок постоянно находился в условиях стационара. В-третьих, обнаружение в левом и правом легких РНК коронавируса 2019-nCoV в значениях Ct - 20,2 и Ct - 21,3 (cycle treshold) свидетельствует только о наличии вирусной РНК и не говорит об обязательном присутствии в легких жизнеспособных вирусов, но при этом и не исключает их. Показатель Ct - 40 клинически соответствует положительной ПЦР. Чем ниже значение Ct, тем выше нагрузка вирусной РНК. Этот уровень обычно начинает снижаться к третьей неделе заболевания и вскоре не определяется. Положительная ПЦР при тяжелых формах COVID-19 наблюдается более трех недель от момента начала заболевания, а при легких формах в это время результат ПЦР будет отрицателен. Иногда при ПЦР с обратной транскрипцией вирусную РНК находят через шесть недель после первого позитивного теста. Но сроки изменения результатов ПЦР меняются, если в качестве материала используют не мазок из носоглотки, а другой материал. Например, РНК вируса в мокроте будет определяться еще тогда, когда мазки из носоглотки уже будут отрицательны. Поэтому теоретически с учетом фактора протяженности по времени в данном случае мог иметь место не только неоднократный контакт ребенка с вирусом SARS-CoV-2, но и постепенно развивающиеся отдельные формы COVID-19. Официально утверждены следующие клинические формы COVID-19: 1) острая респираторная вирусная инфекция легкого течения; 2) пневмония без дыхательной недостаточности; 3) пневмония с острой дыхательной недостаточностью; 4) острый респираторный дистресс-синдром; 5) мультисистемный воспалительный синдром у детей, связанный с SARS-CoV-2, протекающий с симптоматикой неполного синдрома Кавасаки, а также гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом/синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным синдромом. Из осложнений COVID-19 отмечают сепсис и септический шок. По степени тяжести выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение [8]. При этом, вероятно, возможны и иные варианты взаимодействия организма ребенка с SARS-CoV-2. Например, латентное протекание коронавирусной инфекции по гипоэргического типу с последующей её манифестацией в виде ДМВС, осложнившегося бактериальным сепсисом. Это могло иметь место и в данном случае, если учитывать наличие у ребенка иммунодефицитного состояния. Истинная частота ДМВС остается неизвестной. Обычно случаи этой патологии начинают регистрироваться через 1 месяц после прохождения пика COVID-19 в человеческой популяции. Период от появления симптомов COVID-19 до ДМВС составляет в среднем 25 дней (от 6 до 51) [11]. Нередко, при ДМВС, отмечают отложенные иммунно-воспалительные проявления из-за перенесенного ранее (от 1 до 6 недель) бессимптомного или COVID-19 с клиническими симптомами. При этом у трети детей с ДМВС результаты полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией положительны на SARS-CoV-2. И у подавляющего большинства пациентов тест на антитела положителен, что подтверждает перенесенную ранее инфекцию. Эти данные могут свидетельствовать о том, что ДМВС не является прямой реакцией организма ребенка на SARS-CoV-2, а скорее всего - это последствие появившихся у ребенка новых иммунных реакций на эту инфекцию. При этом не исключено, что повторный контакт с самим коронавирусом может быть триггером в запуске ДМВС. Патогенез ДМВС до сих пор до конца неясен, но наиболее вероятно, имеют место не один, а несколько механизмов: 1) нарушение распознавания Т-клетками или антителами собственных антигенов (вирусная мимикрия хозяина), что ведет к появлению аутоантител; 2) активное распознавание Т-клетками или антителами вирусных антигенов, на инфицированных клетках; 3) появление иммунных комплексов, активизирующих воспаление; 4) появление вирусных суперантигенов, которые «провоцируют» иммунные клетки хозяина против него. Это подтверждается еще и тем, что характер антител и их реакция на SARS-CoV2 существенно качественно отличалась у детей с ДМВС по сравнению с антителами взрослых, страдавших тяжелой формой COVID-19. Иногда температура отмечалась протяжении 1-2 недель и после «светлого» промежутка вновь наблюдалась лихорадка [8]. В 2020 г ВОЗ предложила для ДМВС определенные критерии, которые, к сожалению, очень широко трактовали это понятие и поэтому их обновили в 2023 г. [21]. В новой версии для диагноза ДМВС помимо контакта с больным COVID-19 или инфицирования самого пациента (наличия вируса SARS-CoV-2 или его антигенов или антител) в течение 60 дней до или во время госпитализации требуется повышение температуры тела от 38 °C и выше любой продолжительности. Еще одно требование - это не менее двух из пяти признаков поражения систем или органов: сердца ((фракция выброса желудочков ≤55%); аномалии коронарных артерий или повышенный уровень тропонина); кожи и слизистых оболочек (включая сыпь, воспаление слизистой оболочки полости рта, инъекции в конъюнктиву или повреждения конечностей); желудочно-кишечного тракта (боль в животе, рвота или диарея); шок. Гематологические отклонения включают: тромбоцитопению (<150 000 клеток/мкл) или низкое абсолютное количество лимфоцитов (<1000 клеток/мкл), С-реактивный белок (от 3,0 мг/дл и выше). Из новой версии определения ДМВС убрали поражение почек, неврологические и респираторные нарушения. Известно, что крайне тяжелое течение COVID-19 очень похоже на ДМВС, поэтому ожидается, что исключение из новой версии респираторных симптомов уменьшит возможность классифицировать тяжелый COVID-19 как ДМВС. Однако, авторы подчеркивают, что данные критерии больше разрабатывались для статистической регистрации случаев ДМВС, а в клинической практике надо индивидуально подходить к каждому случаю в кооперации с врачами разных специальностей, в том числе и для возможной диагностики более легких форм ДМВС, протекающих без угрозы летального исхода. Однако, перечень симптомов все равно остается большим, а их частая встречаемость крайне затрудняют как установление диагноза ДМВС, так и его дифференциальную диагностику. Поэтому, с нашей точки зрения более информативны относительные показатели наличия отдельных симптомов при ДМВС по данным разных авторов [3, 4, 7]. Так у большинства больных с ДМВС отмечались: 1. Лихорадка выше 38,5 более 4 дней (100%); 2. Двусторонний негнойный конъюнктивит (от 30 до 89%); 3. Дисфункция желудочно-кишечного тракта ( диарея, боль в животе, рвота - от 57 до 100%); 4. Полиморфная сыпь (от 45 до 76 %); 5. Дисфункция сердечной деятельности(гипотензия или шок (от 32 до 76%); 6. Признаки миокардита, перикардита, вальвулит (от 51 до 90%) или поражение коронарных артерий (результаты ЭхоКГ или повышенный уровень тропонина/мозгового натрийуретического гормона); 7. Наличие воспаления на коже рук и ног или воспаление слизистой полости рта (от 42 до 100%); 8. Коагулопатия -повышение уровня D-димера и изменение протромбинового времени). Что касается конкретных цифр лабораторных показателей, то: уровень D-димера колебался от 430 до 6960 нг/мл; C-реактивный белок - от 18 до 96; скорость оседания эритроцитов - от 17 до 50 мм/ч; средний уровень ферритина 1657,5 нг/мл; средний уровень прокальцитонина - 12,54 нг/мл. В общем анализе крови: у 57,1% больных - тромбоцитопения; у 42,8% пациентов - лимфопения; лейкоцитоз у 71,4% детей (от 16 до 29,4×10⁹/л) сочетался у 78,5% пациентов с нейтрофилезом. В данном же случае у ребенка отмечалось большинство из этих признаков. Хотя патогенез их мог быть неоднозначным. Так неоднократная рвота могла быть связана как с острым энтероколитом, так и иметь церебральный генез. А систолический шум на верхушке сердца наиболее вероятно мог быть связан с эндомиокардитом и добавочными поперечными и косыми хордами в сердце. Аналогично и другие симптомы у ребенка сложно объяснить только одной причиной. ДМВС дифференцируют с рядом патологических процессов, один, из которых болезнь Кавасаки. Причина развития болезни Кавасаки неизвестна, но на фоне множества претендентов на её этиологический фактор появился еще один в виде коронавируса. Так в 2014 году в Южной Корее выявили хотя и незначительную, но корреляцию между ежемесячной коронавирусной инфекцией и ежемесячной заболеваемостью болезнью Кавасаки [15]. При этом в некоторых исследованиях показано, что 60% процентов случаев, отнесенных к ДМВС, соответствовали диагностическим критериям типичной или атипичной болезни Кавасаки [18]. Может быть поэтому, при сравнении болезни Кавасаки с ДМВС, обнаруживают гораздо больше общего, чем различий, которые, однако тоже имеются. Для типичной болезни Кавасаки характерны: повышение температуры тела не менее 5 дней; инъекция склер обоих глаз, но без гноя; гиперемия ротоглотки, малиновый язык и микротрещины на губах; кисти или стопы гиперемированы и/или отечны, а позднее в области пальцев отмечается шелушение кожных покровов; на туловище полиморфная (но не везикулярная) сыпь; лимфоузлы на шее (чаще с одной стороны) увеличены более 5 мм преимущественно на туловище. Пик заболевания приходится на возраст около 2 лет (при ДМВС дети обычно старше). Аневризмы коронарных артерий при болезни Кавасаки, как и при ДМВС находят примерно в одинаковом количестве случаев (от 15 до 25% больных). Хотя клинические проявления ДМВС во многом совпадают с признаками болезни Кавасаки, но ДМВС имеет более широкий спектр симптомов [22]. При ДМВС более выраженно повышение значений маркеров воспаления, возраст обычно около 7 лет и имеется диффузное поражение сердечно-сосудистой системы. При этом у госпитализированных по поводу коронавирусной инфекции детей даже без наличия у них ДМВС при электрокардиографии регистрируются: правопредсердный зубец Р в 5,9% случаев; депрессия ST в 6,7%; маленький S в V1 в 20%; глубокий S в V5, V6 в 11,8%; признаки напряжения миокарда ПЖ в 10,4%; нарушение внутрижелудочковой проводимости по нижней стенке в 7,4%. Реже наблюдались: нарушение внутрижелудочковой проводимости по правой ножке пучка Гиса, снижение вольтажа ЭКГ, диффузное снижение восстановления в миокарде правого желудочка. Эти изменения могут говорить о перенапряжении выходного тракта правого желудочка с последующей возможностью фатальных желудочковых аритмий. А в 12,6% имел место полифокусный предсердный ритм (миграция водителя ритма по предсердиям), при котором повышен риск спонтанной остановки сердца [6]. Частота же сердечно-сосудистых проявлений у детей с COVID-19 при наличии у них ДМВС составляет от 34 до 82%. Они были представлены миокардитом, повреждением микрососудов, острым коронарным синдромом, аритмиями, расширением коронарных артерий или их аневризмами, нарушениями проводимости, перикардитом и вальвулитом [20]. В литературе, как при сепсисе, так уже и при ДМВС описан диффузный отек миокарда, иногда очаги некроза, а по прошествии времени и участки разрастания соединительной ткани [10]. В данном клиническом случае у ребенка имел место очаговый эндомиокардит с некрозом отдельных кардиомиоцитов. Другим, хотя и маловероятным, вариантом развития событий в данном клиническом случае является синдром длительного COVID (Long COVID syndrome), который встречается у детей, но гораздо реже чем у взрослых. Этот синдром (хотя некоторые исследователи считают его отдельной формой COVID) можно перепутать с ДМВС. Но ДМВС является острым состоянием, симптомы которого при благоприятном исходе обычно купируются в течение нескольких недель. Синдром же длительного COVID (длительный COVID) сохраняет симптоматику месяцами, однако в данном конкретном случае для этого диагноза не было объективных данных. В последнее время, стали появляться и статьи по Мультисистемному воспалительному синдрому у взрослых [9], где он расценивается как атипичный иммунный ответ с системным васкулитом и острыми повреждениями многих органов. В данном случае у ребенка в диагнозе не была выставлена патология, связанная с COVID-19, что было обусловлено как кратковременностью пребывания ребенка в стационаре (1час 05мин), так и отсутствием типичных клинических данных с отрицательным результатом мазка на COVID-19 из ротоглотки методом ПЦР. Однако исходя из данных анамнеза, клиники и морфологии один из вариантов течения ДМВС, мог иметь место у данного ребенка. Хотя ДМВС тоже неоднороден (как кстати имеются и атипичные формы болезни Кавасаки), и его надо дифференцировать не только с рядом заболеваний, но и с вариантами его течения, в т.ч. и атипичными, которые изучены крайне слабо. Работ по клинике и морфологии этой проблемы мало, но они есть. Например, имеются ряд наблюдений ДМВС проявившегося в виде острого аппендицита, панкреатита [14]. В других исследованиях описаны случаи ДМВС с преобладающим поражением отдельных систем, но они очень своеобразны. Например, сепсис вызванный Е. coli у ребенка с ДМВС, с преобладающими проявлениями энтерита. В данном случае авторы рекомендуют определение прокальцитонина для дифференциальной диагностики бактериальной и небактериальной фаз синдрома системного воспалительного ответа [13]. Выраженные клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта также имели место в вышеуказанном клиническом случае, однако уровень прокальцитонина не исследовался. Поэтому можно лишь с определенной долей вероятности говорить, что имевшиеся у ребенка продуктивно-альтеративный трахеобронхит, двусторонняя мелкоочаговая серозно-десквамативная с выраженным интерстициальным компонентом пневмония, эпиглотит с микроэрозированием, очаговый эндомиокардит, очаговый гепатит, очаговый нефрит, острый гастроэнтероколит были обусловлены вирусно-бактериальным воздействием. Эти процессы привели не только к прогрессированию патологии иммунной системы (гиперплазия лимфоузлов и мукозоассоциированных скоплений лимфоидной ткани, акцидентальная трансформация тимуса 3 степени на фоне тимомегалии), но и обусловили тяжелые осложнения. А именно, инфекционно-токсический шок: множественные кровоизлияния в просвет альвеол легких, периваскулярные кровоизлияния в межальвеолярные перегородки, в перибронхиальную ткань субэпендимарную зону головного мозга, под эндокард; эритроцитарные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла внутренних органов; выраженные дистрофические изменения печени, почек, миокарда вплоть до некроза отдельных клеток; ателектазы, дистелектазы, очаги острой эмфиземы в легких; отек стромы миокарда; ишемия, выраженный отек и набухание головного мозга с началом формирования борозды вклинения на полушариях мозжечка. Скорее всего именно этим можно объяснить, что в 21-35 ч состояние ребенка оценивалось как средней степени тяжести, а в 22-05 состояние уже с резкой отрицательной динамикой. Начаты реанимационные мероприятия, и т.к. они были не эффективны, в 22- 40 констатирована смерть. По литературным данным состояния, опасные для жизни и клинически связанные именно с COVID-19, имели место при поражении нервной системы у детей в 12%. Они включали инсульт, тяжелую энцефалопатию, демиелинизацию отдельных участков центральной нервной системы, синдром Гийена-Барре и острый молниеносный отек головного мозга [16]. Имеются данные, что у пациентов после коронавирусной инфекции выявляются изменения микроструктуры мезиотемпоральной и обонятельной зон коры головного мозга, а также ствола головного мозга. Интересно, что молниеносный отек мозга описан и при болезни Кавасаки [19]. Нередко проводят дифференциальную диагностики ДМВС с сепсисом и инфекционно-токсическим шоком. Но в данном случае это крайне сложно, т.к. и та и другая патология имели место у ребенка. Учитывая характер микроорганизмов, степень обсемененности и места их выявления в организме ребенка, высказаться однозначно о первичности и времени возникновения вышеперечисленных патологических процессов однозначно не представляется возможным. Даже положительный тест на SARS-CoV-2 относителен, т.к. ПЦР показывает только присутствие вирусной РНК, но при этом наличие жизнеспособных вирусов необязательно. Да и в официальных документах [8] написано: «Мультисистемный воспалительный синдром у детей, ассоциированный с SARS-CoV-2 … по-видимому, является аналогом тяжелого течения COVID-19 у взрослых (цитокиновый шторм)», а в качестве осложнений данной патологии в этом же документе указаны сепсис и септический шок. И это не проясняет, а запутывает ситуацию. Ведь парадокс в том, что в большинстве работ диагноз ДМВС в «классической» форме подразумевает отсутствие любых инфекционных заболеваний, и в том числе сепсиса. А также отдельно оговаривается исключение у детей с ДМВС синдромов токсического (в т. ч. стрептококкового) шока. Но вот именно это очень сложно сделать, т.к. последней стадией сепсиса у детей является септический шок. Надо не забывать, что в данном клиническом случае к моменту смерти в организме ребенка одновременно сосуществовали как минимум РНК вируса SARS-CoV-2, Streptococcus salivarius и Pseudomonas aeruginosa. А с учетом возможностей лабораторий это возможно, далеко не весь список микроорганизмов, имевшихся у него. По литературным данным у больных COVID-19 вне стационара наряду с наличием в их организме SARS-CoV-2 выявлялись в 7,5% случаев бактерии (чаще встречались Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus), другие вирусы в 0,7% случаев и грибы в 0,7% случаев [12]. У стационарных больных с COVID-19 изначально бактериальная флора регистрировалась в 7%. Наиболее часто обнаруживались: Mycoplasma pneumonia, Pseudomonas aeruginosa and Haemophilus influenzae. У этих же больных другие вирусы были выявлены в 3% случаев (чаще встречались респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа А) [17]. Другие исследователи отмечают, что у госпитализированных в стационар детей с ДМВС в 66,7% случаев обнаруживался ряд микроорганизмов, среди которых доминировали иерсинии и энтеровирусы. При этом в 20% случаев найдены два и более микроорганизмов, которые могли обусловить схожую симптоматику. При этом не всегда наличие определенного возбудителя коррелировало с частотой поражения определенных органов (особенно сердца) и степенью выраженности воспалительной реакции у детей, первоначально не имевших конкретной патологии [5]. Вероятно, различные микроорганизмы могут при взаимодействии с SARS-CoV-2, приводить к нетипичным формам этой инфекции, когда клинические и лабораторные данные не характерны для данного заболевания. Недостаточно данных и о возможности неоднократного заболевания детей COVID-19 с возможным заражением их разными вариантами SARS-CoV-2 особенно в сочетании с другими микроорганизмами. Непонятными остаются и взаимоотношения ДМВС с болезнью Кавасаки и синдромом активации макрофагов. При этом в научных исследованиях достаточно сложно учесть влияние разных комбинаций лекарственных препаратов (а оно имеет место практически в 100% случаев) на прогрессирование ДМВС и его трансформацию в иные формы патологии. Возможно, этот процесс при разных видах терапии может пойти в разных направлениях, но пока для этих выводов крайне мало фактических результатов исследований. Вероятно, целесообразно расценивать ДМВС как своеобразную крайне тяжелую форму течения COVID-19 у детей, имеющих определенную наследственную и/или приобретенную предрасположенность к взаимодействию их организма с SARS-CoV-2, и связанную не только с иммунными нарушениями, но и с изменением реактивности организма в целом. Это косвенно подтверждается и нередким наличием при данной патологии сепсиса. Именно с вышеуказанными причинами связана сложность конструирования патологоанатомического диагноза в данном клиническом случае на фоне коморбидной и сопутствующей патологии. Плюс в РФ отсутствует четкая законодательная регламентация разделов патологоанатомического диагноза. В связи с этим вариантов построения диагноза может быть несколько. Исходя из вышеизложенного можно сделать несколько предположений о морфологической диагностике инфекционной патологии в будущем. В настоящее время центр тяжести диагностической гистопатологии смещен сторону опухолевой патологии. Это конечно важное направление, но в период пандемии оно сразу ушло на второй план. При этом резко возрос интерес патологов к изучению и диагностике инфекционной патологии. Однако, в диагностике инфекций в настоящее время преобладает роль микробиологов. Это хорошо, но учитывая непростые межведомственные взаимоотношения, может тормозить своевременную диагностику инфекций. А фактор времени здесь очень чувствителен. Да и сама микробиологическая служба нуждается в существенной поддержке. Учитывая миграционные процессы, изменение среды обитания, возможный биотерроризм, микробный патоморфоз и т.д., запрос на знания в области инфекционных заболеваний будет расти. Поэтому необходимо уже сейчас создавать крупные клинико-диагностические центры в каждом из регионов России, объединяющие в себе широкие возможности диагностики и лечения обширной инфекционной патологии. Должно быть предусмотрено и адекватное финансирование не только федеральных, но и региональных структур по этому вопросу. Желательно принять комплексную программу для укрепления не только микробиологической службы и ряда других служб, в том числе и патологоанатомической. Ведь клиническая гистопатология является единственным способом соотнести наличие инфекционного агента с реакцией, которую он вызывает на клеточном и тканевом уровне. Иначе очередная эпидемия приведет к необходимости все вопросы решать в авральном режиме. Ведь специалисты клинического, лабораторного и морфологического профиля для качественной диагностики широкого спектра инфекционной патологии появятся только через годы их обучения и работы в данном направлении. Заключение Данный случай заболевания ребенка с летальным исходом демонстрирует недостаточно изученную проблему влияния на организм детей нескольких микроорганизмов (в т.ч. и SARS-CoV-2) на протяжении определенного (иногда прерывистого) промежутка времени в амбулаторных и стационарных условиях. Это позволяет несколько по-иному взглянуть на патологические процессы, развивающиеся у детей с коронавирусной инфекцией. Результаты исследования, при их использовании в клинической практике, дают возможность быстрее поставить диагноз пациенту и определенной степени предвидеть у него тяжелые осложнения. Хотя из-за отсутствия ряда лабораторно-инструментальных данных однозначно оценивать полученные результаты в данном случае сложно, т.к. ребенок очень мало времени провел в стационаре. Вышеуказанные данные, указывая на недостаточно изученные вопросы клинической и морфологической диагностики коронавирусной и бактериальной патологии, позволяют определить возможные направления дальнейших исследований. Ведь до конца неясными остаются ряд вопросов. Как точно определить время инфицирования ребенка коронавирусом и бактериальными инфекциями? Каковы четкие критерии ДМВС? Есть ли варианты течения ДМВС, в т.ч атипичные? Каковы механизмы развития ДМВС и связь его с болезнью Кавасаки? Как развивается ДМВС у пациента при наличии у него других патологических процессов? Что служит толчком к молниеносному отёку мозга при ДМВС? На сегодняшний день на эти и ряд подобных им вопросов однозначного ответа нет. Возможно, это связано не только с коротким периодом его изучения, но и то, сам ДМВС не является однородным. Скорее всего, у детей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, в т.ч. и в легкой форме или вообще без клинической симптоматики, может формироваться несколько иной, чем известные ранее, тип ответа иммунной системы, в т.ч. и на другие микроорганизмы. Хотя недостаточно изучен и сам иммунный ответ при COVID-19, не говоря уже про его отдаленные последствия особенно при наличии других инфекций. Однако для подтверждения или опровержения этих предположений необходимы дополнительные обширные исследования по данной проблеме.

About the authors

I. V Dmitriev

Smolensk State Medical University; Smolensk Regional Institute of Pathology

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии» Департамента Смоленской области по здравоохранению 27, Gagarina Аv., 214018, Smolensk, Russia; 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia

N. B Ignatova

Smolensk Regional Institute of Pathology

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент, директор ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии» Департамента Смоленской области по здравоохранению 27, Gagarina Аv., 214018, Smolensk, Russia

S. D Moiseenkova

Smolensk Regional Institute of Pathology

Email: email@example.com
заслуженный врач РФ, заведующая отделением клинической патологии детского возраста врач-патологоанатом ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии» Департамента Смоленской области по здравоохранению 27, Gagarina Аv., 214018, Smolensk, Russia

S. Yu Abrosimov

Smolensk State Medical University; Smolensk Regional Institute of Pathology

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 27, Gagarina Аv., 214018, Smolensk, Russia; 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia

References

Supplementary files