Генотипическая стратификация риска острого нарушения мозгового кровообращения

Цель. Изучение ассоциации rs662799 гена APOA5 с развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (CCЗ) и факторами риска их развития.

Материал и методы. Обследованы 260 пациентов с ОНМК (основная группа) и 272 пациента контрольной группы. Возрастной диапазон пациентов основной группы определен от 32 до 69 лет [57,0; 51,0–62,0], лица контрольной группы имели возраст от 37 до 68 лет [55,0; 51,0–62,0]. Распределение по полу лиц основной группы было следующим: 157 мужчин (возраст [56,5; 51,0–62,0]) и 103 женщины (возраст [57,0; 51,0–62,0]). Половозрастной состав лиц контрольной группы сопоставим с лицами основной группы: 170 мужчин (возраст [55,0; 51,0–62,0]) и 102 женщины (возраст [55,0; 51,0–62,0]). Методы исследования основной группы: клинический осмотр, компьютерная томография головного мозга, электрокардиография, эхокардиоскопия, ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных брахиоцефальных артерий (БЦА), суточное мониторирование артериального давления и сердечного ритма, анализ свертывающей системы крови. Контрольная группа нашего исследования – это популяционная выборка жителей г. Новосибирска, проходивших обследование по стандарту международного проекта HAPIEE. Обследование лиц контрольной группы включало анкетирование (социально-экономические условия жизни, хронические заболевания, уровень физической активности, состояние психического здоровья), антропометрию (рост, масса тела, объем талии, бедер), опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), измерение артериального давления, оценку липидного профиля, опрос на выявление стенокардии напряжения (Rose), электрокардиограмму покоя в 12 отведениях, исследование респираторных и когнитивных функций. Всем пациентам основной и контрольной групп проводился молекулярно-генетический анализ венозной крови. Статистическая обработка материала проводилась с применением набора прикладных программ Statistica for Windows 7.0, Excel и SPSS 22.

Результаты. У 199 пациентов (123 мужчины и 76 женщин) основной группы наблюдался ишемический инсульт, у 51 пациента (28 мужчин и 23 женщины) диагностирован геморрагический инсульт, у 10 пациентов (6 мужчин и 4 женщины) выявлен смешанный тип ОНМК. Из 260 пациентов у 19 (13 мужчин и 6 женщин) имело место повторное ОНМК. Никто из обследуемых пациентов не имел клинических, анамнестических и инструментальных данных, свидетельствующих о наличии ишемической болезни сердца. Наиболее часто встречающимся ССЗ, предшествующим ОНМК, была артериальная гипертензия – АГ (249 человек, из них 153 мужчины и 96 женщин). Нарушения ритма сердца по типу пароксизмальных наджелудочковых тахикардий, в том числе фибрилляции предсердий, выявлены у 31 пациента (20 мужчин и 11 женщин). Среди факторов риска ОНМК в обследуемой группе пациентов наблюдались дислипидемия (159 пациентов, из них 95 мужчин и 64 женщины), атеросклероз БЦА (160 пациентов, из них 94 мужчины и 66 женщин), нарушения системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции (90 пациентов, из них 53 мужчины и 37 женщин), 28 пациентов (19 мужчин и 9 женщин) имели отягощенный наследственный анамнез по ОНМК. В контрольной группе АГ диагностирована у 177 пациентов, из них 98 мужчин и 79 женщин. Другие ССЗ и факторы риска их развития на момент обследования в контрольной группе отсутствовали. Верифицировано статистически значимое преобладание носительства редкого генотипа GG и аллеля G среди больных с ОНМК по сравнению со здоровыми пациентами (4,7% пациентов в основной группе против 0,4% в группе контроля; р=0,001). Наряду с этим у больных с ОНМК определено статистически значимое снижение числа носителей распространенного генотипа АА и аллеля А по сравнению с контрольной группой (61,8% в основной группе против 83,5% в группе контроля; р=0,000). В подгруппе мужчин с ОНМК статистически значимо реже встречался распространенный генотип АА (59,9%), чем среди мужчин группы контроля (82,9%; р=0,000; отношение шансов – ОШ 3,26, 95% доверительный интервал – ДИ 1,95–5,46). Генотип AG достоверно преобладал в подгруппе мужчин с ОНМК (33,6%), чем в контрольной группе мужчин (17,1%; р=0,001). Редкий генотип GG выявлен у 6,6% мужчин с ОНМК, а среди мужчин контрольной группы данный генотип отсутствовал (р=0,001). В подгруппе женщин с ОНМК статистически значимо чаще встречался генотип AG (33,3%), чем среди женщин группы контроля (14,7%; р=0,002). Генотип АА, напротив, достоверно преобладал в контрольной подгруппе женщин (84,3%) по сравнению с женщинами с ОНМК (64,7%; р=0,001; ОШ 2,93, 95% ДИ 1,49–5,75). В отношении генотипа GG статистически значимых различий не получено. Так, в подгруппе женщин с ОНМК генотип GG однонуклеотидного варианта rs662799 (A>G) встречался у 2,0% пациентов, в контрольной подгруппе женщин – у 1,0% (р=0,56). Нами проанализированы частоты генотипов и аллелей rs662799 (A>G) гена APOA5 среди пациентов с АГ, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы без АГ и ОНМК. Частота генотипа АА в подгруппе пациентов с АГ, перенесших ОНМК, составила 62,1%, в контрольной группе – 78,9% (р=0,003; ОШ 2,28, 95% ДИ 2,13–5,98). Генотип AG выявлен у 33,7% пациентов с АГ и ОНМК и у 21,1% лиц контрольной группы (р=0,022). Генотип GG в подгруппе пациентов с АГ и ОНМК встречался с частотой 4,1%, в контрольной группе отсутствовал (р=0,045). В подгруппе пациентов с дислипидемией и ОНМК установлено статистически значимое преобладание числа носителей генотипа AG (р=0,008) и снижение числа носителей генотипа АА (р=0,002; ОШ 2,11, 95% ДИ 1,32–3,38) по сравнению с контролем. В отношении генотипа GG статистически значимых различий, как и в подгруппе пациентов с атеросклерозом БЦА, не получено (р=0,05). Редкий аллель G статистически значимо чаще встречался среди пациентов с дислипидемией и ОНМК, чем среди лиц контрольной группы (р=0,001; ОШ 2,01, 95% ДИ 1,35–3,16). В подгруппе пациентов с нарушением в системе гемостаза, перенесших ОНМК, получены аналогичные результаты. Так, среди пациентов с гиперкоагуляцией частота носительства генотипа АА составила 63,8%, частота генотипа AG – 33,0%, частота генотипа GG – 2,3%. В подгруппе пациентов с нарушением гемостаза и ОНМК установлено статистически значимое преобладание числа носителей генотипа AG (р=0,001) и снижение числа носителей генотипа АА (р=0,000; ОШ 2,74, 95% ДИ 1,59–4,72) по сравнению с контролем. В отношении генотипа GG статистически значимых различий не получено (р=0,09). Носительство редкого аллеля G статистически значимо чаще встречалось среди пациентов с гиперкоагуляцией и ОНМК, чем среди контрольной группы (р=0,000; ОШ 2,50, 95% ДИ 1,54–4,05).

Заключение. Результаты нашего исследования свидетельствуют о необходимости дальнейшего исследования данного полиморфного варианта с целью изучения возможных механизмов его влияния на развитие ССЗ и цереброваскулярной патологии. Мы можем предполагать, что носительство генотипа AG и аллель G однонуклеотидного варианта rs662799 (A>G) повышают риск развития ОНМК у пациентов вне зависимости от предшествующих ССЗ и факторов риска, в том числе у пациентов с АГ, наджелудочковыми тахиаритмиями, атеросклерозом БЦА, нарушением липидного обмена и системы гемостаза.