The mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia-reperfusion injury

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The review presents, as the classical data on the mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia/reperfusion injury associated with a partial inhibition of the oxidation of long chain fatty acids and increased metabolism of pyruvate, as well as new concepts of reducing the level of oxidative stress, reduction of cardiomyocyte apoptosis, elimination areas of myocardial stunning and hibernation state. Described cytoprotective effects associated with inhibition of activation of mitochondrial pore with transient (temporary) permeability. Presented clinical studies showing significant anti-anginal and anti-ischemic effect of the trimetazidine in patients with stable angina, to decrease myocardial damage in acute coronary syndrome, during intervention on the coronary arteries. Particular attention is given to the latest data on the positive effects of prolonged use of trimetazidine on the course and prognosis in patients with heart failure.

About the authors

M. G Glezer

GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow; GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

Email: 287ast@mail.ru
- д-р мед. наук, проф. каф. профилактической и неотложной кардиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; зав. лаб. функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

E. I Astashkin

GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow

д-р биол. наук, проф. каф. общей патологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; зав. лаб. экстремальных состояний НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

M. V Novikova

GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

врач функциональной диагностики

References

  1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Механизм действия миокардиальных цитопротекторов. Новый взгляд. Энергетический обмен сердца. Вып. 3. М.: Медиком, 2010.
  2. Lavanchy N, Martin J, Rossi A. Anti - ischemic effects of trimetazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987; 286 (1): 97-110.
  3. Lagadic-Gossmann D, Le Prigent K, Feuvray D. Effects of trimetazidine on pHi regulation in the rat isolated ventricular myocyte. Br J Pharmacol 1996; 117 (5): 831-8.
  4. Lavanchy N, Martin J, Rossi A. Trimetazidine preservation of the energy potential of the myocardium during ischemia and reperfusion. Phosphorus NMR spectroscopy study of the isolated heart. Presse Med 1986; 15 (35): 1758-61.
  5. Tabbi-Anneni I, Lucien A, Grynberg A. Trimetazidine effect on phospholipid synthesis in ventricular myocytes: consequences in alpha - adrenergic signaling. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17 (1): 51-9.
  6. Kowalski J, Pawlicki L, Baj Z et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing. Pol Merkur Lekarski 2000; 9 (50): 548-51.
  7. Куликов С.В., Сайгитов Р.Т., Васильев С.В. и др. Влияние триметазидина на продукцию активных форм кислорода у больных с острым коронарным синдромом. Тезис 1. 5-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2008.
  8. Куликов С.В., Сайгитов Р.Т., Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Изменение уровня лейкоцитов периферической крови при добавлении триметазидина к терапии больных с острым коронарным синдромом. Тезисы Всероссийского форума «Вопросы неотложной кардиологии». М., 2008; с. 40-1.
  9. Fabiani J.N, Farah B, Vuilleminot A et al. Chromosoma laberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in theis chaemic human heart. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. G): 12-7.
  10. Argaud L, Gomez L, Gateau-Roesch O et al. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia - reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 2005; 39 (6): 893-9.
  11. Романов В.А., Кратнов А.Е., Романова Н.В., Хрусталев О.А. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекция Предукталом. Патологическая физиология и эксперим. терапия. 2003; 3: 14-7.
  12. Tetik C, Ozden A, Calli N et al. Cytoprotective effect of trimetazidine on 60 minutes of intestinal ischemia - reperfusion injury in rats. Transpl Int 1999; 12 (2): 108-12.
  13. Асташкин Е.И., Глезер М.Г., Орехова Н.С. и др. Триметазидин снижает спонтанный индуцированный уровень радикалов кислорода в образцах крови пожилых женщин с СН in vitro. Материалы 5-й Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья». 2011; M.: Медиком, с. 3-4.
  14. Винокуров М.Г., Асташкин Е.И., Юринская М.М. и др. Триметазидин блокирует депо - регулируемые Са2+-каналы в перевиваемых фагоцитах человека и снижает секрецию фактора некроза опухоли. ДАН, 2011; 441 (3): 301-4.
  15. Романов В.А., Кратнов А.Е., Романова Н.В., Хрусталев О.А. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекция Предукталом. Патологическая физиология и эксперим. терапия. 2002; 2: 15-7.
  16. Асташкин Е.И., Глезер М.Г., Грачев С.В. Влияние триметазидина на внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ в промиелоцитах линии HL-60 человека. Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2008; 7 (5): 62-7.
  17. Marton Z, Halmosi R, Horvath B et al. Scavenger effect of experimental and clinically used cardiovascular drugs. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38 (5): 745-53.
  18. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Жарова Е.А., Колычева С.В. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000; 130 (10): 951-3.
  19. Tritto I, Wang P, Kuppusamy P et al. The anti - anginal drug trimetazidine reduces neutrophil - mediated cardiac reperfusion injury. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46 (1): 89-8.
  20. Maupoil V, Rochette L, Tabard A et al. Evolution of free radical formation during low - flow ischemia and reperfusion in isolated rat heart. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 (Suppl. 4): 791-5.
  21. Shirahase H, Suzuki Y, Osumi S et al. Inhibitory effects of trimetazidine dihydrochloride on aggregation, serotonin release and malondialdehyde production in rabbit platelets. Jpn J Pharmacol 1988; 47 (1): 29-34.
  22. Wu Q, Qi B, Liu Y et al. Mechanisms underlying protective effects of trimetazidine on endothelial progenitor cells biological functions against H2O2-inducedinjury: involvement of antioxidation and Akt/eNOS signaling pathways. Eur J Pharmacol 2013; 707 (1-3): 87-94.
  23. Guarnieri C, Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium. Pharmacology 1993; 46 (6): 324-31.
  24. Tselepis A, Doulias P, Lourida E et al. Trimetazidine protects low - density lipoproteins from oxidation and cultured cells exposed to H2O2 from DNA damage.Free Radic Biol Med 2001; 30 (12): 1357-64.
  25. Ruixing Y, Wenwu L, Al Ghazali R. Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia - reperfusion. Transl Res 2007; 149 (3): 152-60.
  26. Калинина Е.В., Комиссарова И.А., Заславская Р.М. и др. Влияние метаболической терапии на уровень внутриклеточных антиоксидантных систем у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца. Клин. мед. 2000; 78 (1): 40-3.
  27. Astarie-Dequeker C, Joulin Y, Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin - induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (3): 401-7.
  28. Devynck M.A, Le Quan Sang K.H, Joulin Y, Mazeaud M. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets. Eur J Pharmacol 1993; 245 (2): 105-10.
  29. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Гибель клеток при ишемии/реперфузии сердца. Современные подходы к профилактике и лечению. Энергетический обмен сердца. Вып. 4. M.: МЕДИКОМ, 2012.
  30. Javadov S, Karmazyn M, Escobales N. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330 (3): 670-8.
  31. Argaud L, Gateau-Roesch O, Chalabreysse L et al. Preconditioning delays Ca2+-induced mitochondrial permeability transition. Cardiovasc Res 2004; 61 (1): 115-22.
  32. Dehina L, Vaillant F, Tabib A et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 (3): 205-15.
  33. Khan M, Meduru S, Mostafa M et al. Trimetazidine, administered at the onset of reperfusion, ameliorates myocardial dysfunction and injury by activation of p38 mitogen - activated protein kinase and Akt signaling. J Pharmacol Exp Ther 2010; 333 (2): 421-9.
  34. Yin R.X, Liang W.W, Liu T.W et al. Inhibitory effect of trimetazidine on cardiac myocyte apoptosis in rabbit model of ischemia - reperfusion. Chin Med Sci J 2004; 19 (4): 242.
  35. Глезер М.Г., Новикова М.В., Киселева И.В., Сайгитов Р.Т. Сравнительная оценка эффективности присоединения к терапии b - адреноблокаторами пролонгированной формы триметазидина или изосорбида динитрата у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2006; 6 (4): 57-64.
  36. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Приверженность больных со стабильной стенокардией терапии Предукталом МВ и ее связь с частотой обращений за медицинской помощью по экстренным показаниям: результаты исследования ЭФФЕКТ. Кардиология. 2012; (11): 4-11.
  37. Оганов Р.Г., Глезер М.Г. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа выявления пациентов с неэффективной терапией b - адреноблокаторами и сравнительной оценки эффективности добавления к терапии Предуктала МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология. 2007; 3: 4-13.
  38. Nesukay E. Assessment of the most effective combination of antianginal medications in the treatment of patients with stable angina pectoris. WCC-12-ABS- 1257.
  39. Vitale C, Spoletini I, Malorni W et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina - the VASCO- angina study. Int J Cardiol 2013; 168 (2): 1078-81.
  40. Marzilli M, Klein W. Efficacy of tolerability of trimetazidine in stable angina: A meta - analysis of randomized, double - blind controlled trail. Coron Artery Dis 2003; 14 (2): 171-9.
  41. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD003614.
  42. Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta - analysis. Cardiology 2011; 120 (2): 59-72.
  43. Szwed H, Sadowski Z, Pachocki R et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13 (3): 217-22.
  44. Федоткина Ю.А., Добровольский А.Б., Титаева Е.В. и др. Применение триметазидина при ишемической болезни сердца в сочетании с СД. Сахарный диабет. 2002; 2: 1-8.
  45. Bonello L, Sbragia P, Amabile N et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart 2007; 93 (6): 703-7.
  46. Xu X.H, Zhang W.J, Zhou Y.J et al. Effects of trimetazidine therapy on left ventricular function after percutaneous coronary intervention. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2013; 41 (3): 205-9.
  47. Lin X, Ma A, Zhang W et al. Cardioprotective effects of atorvastatin plus trimetazidine in percutaneous coronary intervention. Pak J Med Sci 2013; 29 (2): 545-8.
  48. Tunerir B, Colak O, Alata O et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68 (6): 2173-6.
  49. Martins G.F, Siqueira Filho A.G, Santos J.B et al. Trimetazidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting. Arq Bras Cardiol 2011; 97 (3): 209-16.
  50. Iskesen I, Kurdal A.T, Eserdag M et al. Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery. Heart Surg Forum 2009; 12 (3): E175-9. doi: 10.1532/HSF98.2008113
  51. Лопатин Ю.И., Дронова Е.П. Клинико - фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у пациентов с ишемической болезнью сердца подвергнутых аортокоронарному шунтированию. Кардиология. 2009; 49 (2): 15-21.
  52. Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13 (8): 1109-15.
  53. Steg P.G, Grollier G, Gallay P et al. LIST Study Group. A randomized double - blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77 (2-3): 263-73.
  54. Polo ski L, Dec I, Wojnar R, Wilczek K. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18 (7): 389-96.
  55. Лопатин Ю.М., Дронова Е.Н. Клинико - фармакоэкономическая оценка длительного применения Предуктала модифицированного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2011; 10 (1): 67-72.
  56. Demirelli S, Karakelleo lu S, Gundo du F et al. The impact of trimetazidine treatment on left ventricular functions and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with non - segment elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Korean Circ J 2013; 43 (7): 462-7.
  57. Peng J.J, Ma Z.M, Ren W.L et al. Clinical outcomes of trimetazidine in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction without ST segment resolution after primary percutaneous coronary intervention. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2009; 89 (20): 1399-401.
  58. Kim J.S, Kim C.H, Chun K.J et al. Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol 2013; 102 (12): 915-22.
  59. Xu X, Zhang W, Zhou Y et al. Effect of trimetazidine on recurrent angina pectoris and left ventricular structure in elderly multivessel coronary heart disease patients with diabetes mellitus after drug - eluting stent implantation: a single - centre, prospective, randomized, double - blind study at 2-year follow - up. Clin Drug Investig 2014; 34 (4): 251-8.
  60. Chen J, Zhou S, Jin J et al. Chronic treatment with trimetazidine after discharge reduces the incidence of restenosis in patients who received coronary stent implantation: A 1-year prospective follow - up study. Int J Cardiol 2014; 174 (3): 634-9.
  61. Персиянов-Дубров И.В., Глезер М.Г., Соболев К.Э. Влияние триметазидина на предотвращение «оглушения» миокарда, вызванного физической нагрузкой. VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы доклада. М., 1999; с. 214.
  62. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемической болезни сердца. Кардиология. 1999; 6: 33-8.
  63. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low - dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22 (23): 2164-70.
  64. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы. Кардиология. 2008; 12: 1-4.
  65. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. Новые возможности триметазидина МВ в лечении ишемической болезни сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты Российского многоцентрового рандомизированного исследования ПЕРСПЕКТИВА. Часть II. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6): 70-80.
  66. Мареев В.Ю. Исследование ПРЕАМБУЛА (ПРЕдуктал МВ в АМБУЛАторном лечении больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии в условиях реальной амбулаторной практики). Реестр клинических исследований. 2009; 3.
  67. Hu B, Li W, Xu T et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta - analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol 2011; 34 (6): 395-400.
  68. Gao D, Ning N, Niu X et al. Trimetazidine: a meta - analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart 2011; 97 (4): 278-86.
  69. Zhang L, Lu Y, Jiang H et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta - analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (10): 913-22.
  70. Fragasso G, Rosano G, Baek S.H et al. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study. Int J Cardiol 2013; 163 (3): 320-5.

Copyright (c) 2014 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies