Уровень цитокинов и экспрессия гена FOXP3 в крови больных саркоидозом легких при разных вариантах течения заболевания

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Содержание цитокинов может быть связано с уровнем воспаления и клинической картиной заболевания. Цель исследования заключалась в оценке содержания TNFα, sTNFRII, IL-1β, IL-10 в плазме крови и количества транскриптов гена FOXP3 в лейкоцитах периферической крови у больных при разных клинических формах течения саркоидоза легких (СЛ). Материалы и методы. В исследование включены СЛ с II стадией развития заболевания с хроническим, прогрессирующим и активным течением заболевания. Контрольная группа сформирована условно здоровыми донорами. Содержание цитокинов (TNFα, sTNFRII, IL-1β, IL-10) в плазме крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА). Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (ПЦР-РВ) была использована для анализа экспрессии гена FOXP3 в лейкоцитах периферической крови. Результаты. Высокие уровни TNFα и его рецепторов II типа (sTNFRII) были обнаружены в плазме крови больных c прогрессирующим и активным течением заболевания в сравнении с пациентами с хронической формой (p = 0,026, p = 0,032 и p = 0,001, p = 0,001 соответственно). У пациентов с активной формой течения заболевания концентрация IL-1β в плазме крови была выше, чем у пациентов с хроническим и прогрессирующим саркоидозом (p < 0,001 и p = 0,002 соответственно). Уровень IL-10 в плазме крови больных всех исследуемых групп был ниже, чем у здоровых индивидов (p = 0,001, p < 0,001, p < 0,001 соответственно). Снижение количества транскриптов гена FOXP3 выявлено в ЛПК больных прогрессирующим и активным СЛ (р = 0,001 при сравнении со здоровыми индивидами и больными хронической формой СЛ). Заключение. Уровень цитокинов у больных СЛ определяется клинической картиной заболевания. Повышение уровня провоспалительных факторов в плазме крови (TNFα, sTNFRII, IL-1β), а также снижение экспрессии гена FOXP3 и содержания IL-10 может свидетельствовать об усилении воспалительных реакций у больных СЛ с прогрессирующим и активным течением заболевания. Для уточнения клинической картины заболевания важное значение имеет информация о динамике молекулярных биомаркеров, отражающих степень развития воспаления при СЛ. Эта информация также необходима для назначения и коррекции проводимой терапии. Кроме того, результаты проведенного исследования могут быть использованы для изучения патогенетических механизмов развития и прогрессирования заболевания.

Об авторах

Ирина Евгеньевна Малышева

Карельский научный центр Российской академии наук; Институт биологии — обособленное подразделение ФГБУН Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»

Автор, ответственный за переписку.
Email: i.e.malysheva@yandex.ru

к.б.н., старший научный сотрудник Центра медико-биологических исследований, старший научный сотрудник лаборатории генетики

Россия, Петрозаводск; Петрозаводск

Л. В. Топчиева

Институт биологии — обособленное подразделение ФГБУН Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»

Email: i.e.malysheva@yandex.ru

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетики

Россия, Петрозаводск

О. В. Балан

Карельский научный центр Российской академии наук; Институт биологии — обособленное подразделение ФГБУН Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»

Email: i.e.malysheva@yandex.ru

к.б.н., старший научный сотрудник Центра медико-биологических исследований, старший научный сотрудник лаборатории генетики

Россия, Петрозаводск; Петрозаводск

И. В. Курбатова

Институт биологии — обособленное подразделение ФГБУН Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»

Email: i.e.malysheva@yandex.ru

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории генетики

Россия, Петрозаводск

Э. Л. Тихонович

Республиканская больница им. В.А. Баранова

Email: i.e.malysheva@yandex.ru

к.м.н., зав. отделением респираторной терапии 

Россия, Петрозаводск

Список литературы

  1. Alavi Foumani G.S., Geranmayeh S., Tangestani Nejad A., Pour Kazemi A., Kazem Nejad Leili E., Jafari A., Amooei Khanabbasi M. Comparison of serum interleukin-10 level of fungal exposure among patients with pulmonary sarcoidosis and healthy people. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 2018, vol. 35, no. 4, pp. 294–298. doi: 10.36141/svdld.v35i4.6757
  2. Agostini C., Adami F., Semenzato G. New pathogenetic insights into the sarcoid granuloma. Curr. Opin. Rheumatol., 2000, vol. 12, no. 1, pp. 71–76. doi: 10.1097/00002281-200001000-00012
  3. Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis. Expert Opin. Ther. Targets, 2010, vol. 14, no. 1, pp. 21–29. doi: 10.1517/14728220903449244
  4. Atretkhany K.S., Gogoleva V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Distinct modes of TNF signaling through its two receptors in health and disease. J. Leukoc. Biol., 2020, vol. 107, pp. 893–905. doi: 10.1002/JLB.2MR0120-510R
  5. Borthwick L.A. The IL-1 cytokine family and its role in inflammation and fibrosis in the lung. Semin. Immunopathol., 2016, vol. 38, no. 4, pp. 517–534. doi: 10.1007/s00281-016-0559-z
  6. Broos C., Hendriks R.W., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, vol. 22, no. 5, pp. 476–483. doi: 10.1097/MCP.0000000000000303
  7. Broos C.E., van Nimwegen M., Kleinjan A., ten Berge B., Muskens F., in 't Veen J.C., Annema J.T., Lambrecht B.N., Hoogsteden H.C., Hendriks R.W., Kool M., van den Blink B. Impaired survival of regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. Respir. Res., 2015, vol. 16: 108. doi: 10.1186/s12931-015-0265-8
  8. Chaudhry A.A., Rudensky A.Y. Control of inflammation by integration of environmental cues by regulatory T cells. J. Clin. Invest., 2013, vol. 123, no. 3, pp. 939–944. doi: 10.1172/JCI57175
  9. Chen E.I., Moller D.R. Etiologies of sarcoidosis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2015, vol. 49, no. 1, pp. 6–18. doi: 10.1007/s12016-015-8481-z
  10. Criado E., Sánchez M., Ramírez J., Arguis P., de Caralt T.M., Perea R.J., Xaubet A. Pulmonary sarcoidosis: typical and atypical manifestations at high-resolution CT with pathologic correlation. Radiographics, 2010, vol. 30, no. 6, pp. 1567–1586. doi: 10.1148/rg.306105512
  11. Dong Y., Dekens W.L., Deyn Naudé P., Eisel U.L.M. Targeting of tumor necrosis factor alpha receptors as a therapeutic strategy for neurodegenerative disorders. Antibodies, 2015, vol. 4, no. 4, pp. 369–408. doi: 10.3390/antib4040369
  12. Fischer R., Kontermann R.E., Pfizenmaier K. Selective targeting of TNF receptors as a novel therapeutic approach. Front. Cell Dev. Biol., 2020, vol. 8: 401. doi: 10.3389/fcell.2020.00401
  13. Fuse K., Kodama M., Okura Y., Ito M., Aoki Y., Hirono S., Kato K., Hanawa H., Aizawa Y. Levels of serum interleukin-10 reflect disease activity in patients with cardiac sarcoidosis. Jpn. Circ. J., 2001, vol. 64, no. 10, pp. 755–759. doi: 10.1253/jcj.64.755
  14. Georgiev P.A., Charbonnier L.M., Chatila T.A. Regulatory T cells: the many faces of Foxp3. Clin. Immunol., 2019, vol. 39, no. 7, pp. 623–640. doi: 10.1007/s10875-019-00684-7
  15. Genre J.L., Errante P.G., Kokron C., Toledo-Barros M., Câmara N.O.S., Rizzo L.V. Reduced frequency of CD4(+)CD25(HIGH)FOXP3(+) cells and diminished FOXP3 expression in patients with common variable immunodeficiency: a link to autoimmunity. Clin. Immunol., 2009, vol. 132, no. 2, pp. 215–221. doi: 10.1016/j.clim.2009.03.519
  16. Grunewald J. Genetics of sarcoidosis. Curr. Opin. Pulm. Med., 2008, vol. 14, pp. 434–439. doi: 10.1097/MCP.0b013e3283043de7
  17. Herfarth H.H., Mohanty S.P., Rath H.C., Tonkonogy S.L., Sartor R.B. Interleukin 10 suppresses experimental chronic, granulomatous inflammation induced by bacterial cell wall polymers. Gut, 1996, vol. 39, no. 6, pp. 836–845. doi: 10.1136/gut.39.6.836
  18. Hutyrová B., Pantelidis P., Drábek J., Zůrková M., Kolek V., Lenhart K., Welsh K.I., Bois R.M., Petrek M. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, vol. 165, no. 2, pp. 148–151. doi: 10.1164/ajrccm.165.2.2106004
  19. Idali F., Wikén M., Wahlström J., Mellstedt H., Eklund A., Rabbani H., Grunewald J. Reduced Th1 response in the lungs of HLA-DRB1*0301 patients with pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. J., 2006, vol. 27, pp. 451–459. doi: 10.1183/09031936.06.00067105
  20. Josefowicz S.Z., Lu L.F., Rudensky A.Y. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu. Rev. Immunol., 2012, vol. 30, pp. 531–564. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141623
  21. Kachamakova-Trojanowska N., Jazwa-Kusior A., Szade K., Kasper L.M., Soja J., Andrychiewicz A., Jakiela B., Plutecka H., Sanak M., Jozkowicz A., Sladek K., Dulak J. Molecular profiling of regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. J. Autoimmun., 2018, vol. 94, pp. 56–69. doi: 10.1016/j.jaut.2018.07.012
  22. Kieszko R., Krawczyk P., Chocholska S., Bojarska-Junak A., Jankowska O., Król A., Roliński J., Milanowski J. Tumor necrosis factor receptors (TNFRs) on T lymphocytes and soluble TNFRs in different clinical courses of sarcoidosis. Respir. Med., 2007, vol. 101, pp. 645–654. doi: 10.1016/j.rmed.2006.06.004
  23. Kolb M., Margetts P.J., Anthony D.C., Pitossi F., Gauldie J. Transient expression of IL-1β induces acute lung injury and chronic repair leading to pulmonary fibrosis. J. Clin. Invest., 2001, vol. 107, no. 12, pp. 1529–1536. doi: 10.1172/JCI12568
  24. Kumari R., Chakraborty S., Jain R., Mitra S., Mohan A., Guleria R., Pandey S., Chaudhury U., Mitra D.K. Inhibiting OX40 restores regulatory T-cell function and suppresses inflammation in pulmonary sarcoidosis. Chest, 2021, vol. 160, no. 3, pp. 969–982. doi: 10.1016/j.chest.2021.04.032
  25. Lepzien R., Liu S., Czarnewski P., Nie M., Österberg B., Baharom F., Pourazar J., Rankin G., Eklund A., Bottai M., Kullberg S., Blomberg A., Grunewald J., Smed-Sörensen A. Monocytes in sarcoidosis are potent tumour necrosis factor producers and predict disease outcome. Eur. Respir. J., 2021, vol. 58, no. 1: 2003468. doi: 10.1183/13993003.03468-2020
  26. Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I.M., Velayati A. The roles of T helper 1, T helper 17 and regulatory T cells in the pathogenesis of sarcoidosis. Allergy Asthma Immunol., 2016, vol. 15, no. 4, pp. 334–339
  27. Oltmanns U., Schmidt B., Hoernig S., Witt C., John M. Increased spontaneous interleukin-10 release from alveolar macrophages in active pulmonary sarcoidosis. Exp. Lung Res., 2003, vol. 29, no. 5, pp. 315–328. doi: 10.1080/01902140303786
  28. Pinto J.M., Dias V., Zoller H., Porto G., Carmo H., Carvalho F., de Sousa M. Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology, 2010, vol. 130, no. 2, pp. 217–230. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03226.x
  29. Richards D.M., Fernandez M., Caulfield J., Hawrylowicz C.M. Glucocorticoids drive human CD8+ T cell differentiation towards a phenotype with high IL-10 and reduced IL-4, IL-5, and IL-13 production. Eur. J. Immunol., 2000, vol. 30, no. 8, pp. 2344–2354. doi: 10.1002/1521-4141(2000)30:8<2344::AID-IMMU2344>3.0.CO;2-7
  30. Ruiz A., Palacios Y., Garcia I., Chavez-Galán L. Transmembrane TNF and its receptors TNFR1 and TNFR2 in mycobacterial infections. Int. J. Mol. Sci., 2021, vol. 22: 5461. doi: 10.3390/ijms22115461
  31. Sabat R. IL-10 family of cytokines. Cytokine Growth Factor Rev., 2010, vol. 21, no. 5, pp. 315–324. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.11.001
  32. Sabat R., Grütz G., Warszawska K., Kirsch S., Witte E., Wolk K., Geginat J. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor Rev., 2010, vol. 5, pp. 331–344. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.09.002
  33. Saussine A., Tazi A., Feuillet S., Rybojad M., Juillard C., Bergeron A., Dessirier V., Bouhidel F., Janin A., Bensussan A., Bagot M., Bouaziz J.D. Chronic sarcoidosis is characterized by increased transitional blood B cells, increased IL-10-producing regulatory B cells and high BAFF levels. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 8: e43588. doi: 10.1371/journal.pone.0043588
  34. Sharma S.K., Ghosh B., Sharma S.K. Association of TNF polymorphisms with sarcoidosis, its prognosis and tumour necrosis factor (TNF)-alpha levels in Asian Indians. Clin. Exp. Immunol., 2008, vol. 151, no. 2, pp. 251–259. doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03564.x
  35. Sharma S., Rathored J., Ghosh B., Sharma S. Genetic polymorphisms in TNF genes and tuberculosis in North Indians. BMC Infect. Dis., 2010, vol. 10: 165. doi: 10.1186/1471-2334-10-165
  36. Smith D., Irving S., Sheldon J., Cole D., Kaski J. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina. Circulation, 2001, vol. 104, no. 7, pp. 746–749. doi: 10.1161/hc3201.094973
  37. Terčelj M., Stopinšek S., Ihan A., Salobir B., Simčič S., Rylander R. Fungal exposure and low levels of IL-10 in patients with sarcoidosis. Pulm. Med., 2014: 164565. doi: 10.1155/2014/164565
  38. Verwoerd A., Hijdra D., Vorselaars A.D.M., Crommelin H.A., van Moorsel C.H.M., Grutters J.C., Claessen A.M.E. Infliximab therapy balances regulatory T cells, tumour necrosis factor receptor 2 (TNFR2) expression and soluble TNFR2 in sarcoidosis. Clin. Exp. Immunol., 2016, vol. 185, no. 2, pp. 263–270. doi: 10.1111/cei.12808
  39. Yamaguchi T., Wing J.B., Sakaguchi S. Two modes of immune suppression by Foxp3(+) regulatory T cells under inflammatory or non-inflammatory conditions. Semin. Immunol., 2011, vol. 23, no. 6, pp. 424–430. doi: 10.1016/j.smim.2011.10.002
  40. Zhang H., Jiang D., Zhu L., Zhou G., Xie B., Cui Y., Costabel U., Dai H. Imbalanced distribution of regulatory T cells and Th17.1 cells in the peripheral blood and BALF of sarcoidosis patients: relationship to disease activity and the fibrotic radiographic phenotype. Front. Immunol., 2023, vol. 14: 1185443. doi: 10.3389/fimmu.2023.1185443
  41. Zhang L., Zhao Y. The regulation of Foxp3 expression in regulatory CD4(+)CD25(+) T cells: multiple pathways on the road. J. Cell Physiol., 2007, vol. 3, pp. 590–597. doi: 10.1002/jcp.21001
  42. Zheng L., Teschler H., Guzman J., Hübner K., Striz I., Costabel U. Alveolar macrophage TNF release and BAL cell phenotypes in sarcoidosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, vol. 152, pp. 1061–1066. doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663784
  43. Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N., Schlaak M., Müller-Quernheim J. Serum level of soluble tumour necrosis factor receptor II (75 kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis. J. Intern. Med., 2000, vol. 248, pp. 33–41. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00685.x
  44. Zissel G., Prasse A., Müller-Quernheim J. Immunologic response of sarcoidosis. Semin. Respir. Crit. Care Med., 2010, vol. 31, no. 4, pp. 390–403. doi: 10.1055/s-0030-1262208

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Малышева И.Е., Топчиева Л.В., Балан О.В., Курбатова И.В., Тихонович Э.Л., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).