Противовирусные свойства вердазилов и лейковердазилов и их активность в отношении энтеровирусов группы B

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Энтеровирусы — группа безоболочечных вирусов рода Enterovirus семейства Picornaviridae, вызывающих разнообразные заболевания человека: от острых респираторных и кишечных до более тяжелых, включая полиомиелит, энцефалит, миокардит, панкреатит. На сегодняшний день отсутствуют зарегистрированные противовирусные препараты прямого действия для терапии энтеровирусных инфекций, вакцинация доступна только для профилактики полиомиелита и инфекции, вызванной энтеровирусом 71. Перспективен поиск молекул — ингибиторов жизненного цикла энтеровирусов для разработки новых лекарственных средств для терапии энтеровирусных инфекций. В данной работе были исследованы противовирусные свойства стабильных свободных радикалов — вердазилов, и их предшественников — лейковердазилов. Было показано, что лейковердазилы, в отличие от вердазилов, способны повышать выживаемость пермиссивной клеточной культуры при инфицировании вирусом Коксаки. Был исследован спектр активности соединения-лидера в отношении РНК-содержащих и ДНК-содержащих вирусов человека (методом снижения титра вирусного потомства) и его предполагаемый механизм действия (в тесте на время добавления исследуемого соединения). Соединение-лидер мощно подавляло репродукцию энтеровирусов группы В in vitro, обладало слабой активностью в отношении вируса гриппа А, при этом активность в отношении вируса герпеса 1 типа и аденовируса 5 типа отсутствовала. Наблюдалось максимальное снижение вирусных титров при добавлении этого соединения к инфицированным клеткам на ранних и средних стадиях жизненного цикла вируса. Таким образом, заключили, что исследованное соединение обладает выраженной ингибирующей активностью в отношении энтеровирусов группы В, при этом оно не относится к классу ингибиторов связывания капсида (в отличие от вещества сравнения плеконарила) и не проявляет вирулицидных свойств. Ранее были описаны антиоксидантные свойства лейковердазилов. Известно, что многие вирусные инфекции сопровождаются образованием активных форм кислорода и окислительным стрессом, а ряд соединений с антиоксидантными свойствами обладают противовирусным потенциалом. Необходимо расширить библиотеку лейковердазилов за счет направленных химических модификаций, выполнить дальнейшие исследования механизма действия лейковердазилов и исследования in vivo на животных моделях энтеровирусных инфекций. Тем не менее результаты исследования могут быть полезными для будущей разработки новых противовирусных препаратов для терапии энтеровирусной инфекции.

Об авторах

Александрина Сергеевна Волобуева

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Автор, ответственный за переписку.
Email: sasha-khrupina@mail.ru

научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Викторович Зарубаев

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: sasha-khrupina@mail.ru

д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Геннадьевна Федорченко

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрO РАН

Email: sasha-khrupina@mail.ru

к.х.н., научный сотрудник лаборатории координационных соединений

Россия, г. Екатеринбург

Галина Николавна Липунова

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрO РАН

Email: sasha-khrupina@mail.ru

д.х.н., профессор, ведущий научный сотрудник

Россия, г. Екатеринбург

Владислав Николаевич Тунгусов

Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина

Email: sasha-khrupina@mail.ru

студент

Россия, г. Екатеринбург

Олег Николаевич Чупахин

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрO РАН

Email: sasha-khrupina@mail.ru

академик РАН, д.х.н., зав. лабораторией координационных соединений

Россия, г. Екатеринбург

Список литературы

  1. Волобуева А.С., Зарубаев В.В., Ланцева К.С. Разработка противовирусных препаратов для терапии инфекции коксакивируса В3 // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 1. C. 57–67. [Volobueva A.S., Zarubaev V.V., Lantseva K.S. Development of antiviral therapeutics combating coxsackievirus type B3 infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, vol. 11, no 1, pp. 57–67. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-DOA-1273
  2. Канаева О.И. Энтеровирусная инфекция: многообразие возбудителей и клинических форм// Инфекция и иммунитет. 2014. Т. 4, № 1. C. 27–36. [Kanaeva O.I. Enterovirus Infection: variety of etiological factors and clinical manifestations. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2014, vol. 4, no. 1, pp. 27–36. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2014-1-27-36
  3. Романенкова Н.И., Бичурина М.А., Розаева Н.Р., Канаева О.И, Шишко Л.А., Черкасская И.В., Кириллова Л.П. Вирусы Коксаки В1–6 как этиологический фактор энтеровирусной инфекции // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 2. С. 65–71. [Romanenkova N.I., Bichurina M.A., Rozaeva N.R., Kanaeva O.I., Shishko L.A., Cherkasskaya I.V., Kirillova L.P. Coxsackieviruses B1–6 as Etiological Factor of Enterovirus Infection. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2016, vol. 8, no. 2, pp. 65–71. (In Russ.)]
  4. Романенкова Н.И., Голицына Л.Н., Бичурина М.А., Розаева Н.Р., Канаева О.И., Зверев В.В., Созонов Д.В., Черкасская И.В., Кириллова Л.П., Ермакова М.В., Камынина Л.С., Петухова М.Б., Грицай А.Б., Новикова Н.А. Заболеваемость энтеровирусной инфекций и особенности циркуляции неполиомиелитных энтеровирусов на некоторых территориях России в 2017 году // Журнал инфектологии. 2018. Т. 10, № 4. С. 124–133. [Romanenkova N.I., Golitsyna L.N., Bichurina M.A., Rozaeva N.R., Kanaeva O.I., Zverev V.V., Sozonov D.V., Cherkasskaya I.V., Kirillova L.P., Ermakova M.V., Kamynina L.S., Petukhova M.B., Gritsay A.B., Novikova N.A. Enterovirus infection morbidity and peculiarities of nonpolio enteroviruses circulation on some territories of Russia in 2017. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2018, vol. 10, no. 4, pp. 124–133. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2018-10-4-124-133
  5. Anasir M.I., Zarif F., Poh C.L. Antivirals blocking entry of enteroviruses and therapeutic potential. J. Biomed. Sci., 2021, vol. 28: 10. doi: 10.1186/s12929-021-00708-8
  6. Baggen J., Thibaut H.J., Strating J.R.P.M. The life cycle of non-polio enteroviruses and how to target it. Nat. Rev. Microbiol., 2018, vol. 16, pp. 368–381. doi: 10.1038/s41579-018-0005-4.
  7. Bauer L., Lyoo H., van der Schaar H.M., Strating J.R.P.M., Kuppeveld F.J.M. Direct-acting antivirals and host-targeting strategies to combat enterovirus infections. Curr. Opin. Virol., 2017, vol. 24, pp. 1–8. doi: 10.1016/j.coviro.2017.03.009.
  8. Cassidy H., Poelman R., Knoester M., Van Leer-Buter C.C., Niesters H.G.M. Enterovirus D68 - The New Polio? Front Microbiol. 2018, vol. 13, no. 9, 2677. doi: 10.3389/fmicb.2018.02677.
  9. Cheng M.L., Weng S.F., Kuo C.H., Ho H.Y. Enterovirus 71 induces mitochondrial reactive oxygen species generation that is required for efficient replication. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 11: e113234. doi: 10.1371/journal.pone.0113234.
  10. Cheng M.L., Wu C.H., Chien K.Y., Lai C.H., Li G.J., Liu Y.Y., Lin G., Ho H.Y. Enteroviral 2B interacts with VDAC3 to regulate reactive oxygen species generation that is essential to viral replication. Viruses, 2022, vol. 14, no. 8: 1717. doi: 10.3390/v14081717.
  11. Daelemans D., Pauwels R., De Clercq E. A time-of-drug addition approach to target identification of antiviral compounds. Nat. Protoc., 2011, vol. 6, pp. 925–933. doi: 10.1038/nprot.2011.330
  12. De Angelis M., Amatore D., Checconi P., Zevini A., Fraternale A., Magnani M., Hiscott J., De Chiara G., Palamara A.T., Nencioni L. Influenza virus down-modulates G6PD expression and activity to induce oxidative stress and promote its replication. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, vol. 6, no. 11: 804976. doi: 10.3389/fcimb.2021.804976.
  13. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Shchepochkin A.V., Tsmokalyuk A.N., Slepukhin P.A., Chupakhin O.N. Synthesis and properties of 1,3-diphenyl-5-(benzothiazol-2-yl)-6-R-verdazyls. Mendeleev Commun., 2018, vol. 28: 297. doi: 10.1016/j.mencom.2018.05.023
  14. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Shchepochkin A.V., Tsmokalyuk A.N., Valova M.S., Slepukhin P.A. Synthesis, spectral and electrochemical properties of halogenated 6-alkyl-5-aryl-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-phenylverdazyls and 5-aryl-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-phenyl-6-vinylverdazyls. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2019, vol. 55, no. 6, pp. 560–565. doi: 10.1007/s10593-019-02496-4
  15. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Shchepochkin A.V., Valova M.S., Tsmokalyuk A.N., Slepukhin P.A., Chupakhin O.N. Synthesis and spectral, electrochemical, and antioxidant properties of 2-(5-Aryl-6-R-3-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4,5-tetrazin-1-yl)-1,3-benzothiazole. Russian Journal of Organic Chemistry, 2020, vol. 56, no. 1, pp. 38–48. doi: 10.1134/S1070428020010078
  16. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Tsmokalyuk A.N., Shchepochkin A.V., Chupakhin O.N. Sonogashira cross-coupling reactions of 5-(benzothiazol-2-yl)- 1-(4-iodophenyl)-3-phenyl-6-vinyl(phenyl)verdazyls: synthetic and theoretical aspects. Chem. Heterocycl. Compd., 2021, vol. 57, no. 1, pp. 40–48 doi: 10.1007/s10593-021-02865-y
  17. Foo J., Bellot G., Pervaiz S., Alonso S. Mitochondria-mediated oxidative stress during viral infection. Trends Microbiol., 2022, vol. 30, no. 7, pp. 679–692. doi: 10.1016/j.tim.2021.12.011.
  18. Galochkina A.V., Anikin V.B., Babkin V.A., Ostrouhova L.A., Zarubaev V.V. Virus-inhibiting activity of dihydroquercetin, a flavonoid from Larix sibirica, against coxsackievirus B4 in a model of viral pancreatitis. Arch. Virol., 2016, vol. 161, pp. 929–938. doi: 10.1007/s00705-016-2749-3
  19. Hu S., Sheng W.S., Schachtele S.J., Lokensgard J.R. Reactive oxygen species drive herpes simplex virus (HSV)-1-induced proinflammatory cytokine production by murine microglia. J. Neuroinflammation, 2011, vol. 8: 123. doi: 10.1186/1742-2094-8-123.
  20. Kim S.R., Song J.H., Ahn J.H., Jeong M.S., Yang Y.M., Cho J., Jeong J.H., Cha Y., Kim K.N., Kim H.P., Chang S.Y., Ko H.J. Obesity exacerbates coxsackievirus infection via lipid-induced mitochondrial reactive oxygen species generation. Immune Netw, 2022, vol. 22, no. 2: e19. doi: 10.4110/in.2022.22.e19.
  21. Kuhn R., Tuischmann H. Über Verdazyle, eine neue Klasse cyclischer N-haltiger Radikale. Monatsh. Chem., 1964, vol. 95, no. 2, pp. 457–479. doi: 10.1007/BF00901311
  22. Li M.L., Shih S.R., Tolbert B.S., Brewer G. Enterovirus A71 vaccines. Vaccines (Basel), 2021, vol. 9, no. 3: 199. doi: 10.3390/vaccines9030199.
  23. Marengo B., Nitti M., Furfaro A.L., Colla R., Ciucis C.D., Marinari U.M., Pronzato M.A., Traverso N., Domenicotti C. Redox homeostasis and cellular antioxidant systems: crucial players in cancer growth and therapy. Oxid. Med. Cell. Longev., 2016, vol. 2016: 6235641. doi: 10.1155/2016/6235641.
  24. Milkovic L., Cipak Gasparovic A., Cindric M., Mouthuy P.A., Zarkovic N. Short Overview of ROS as cell function regulators and their implications in therapy concepts. Cells, 2019, vol. 8, no. 8: 793. doi: 10.3390/cells8080793
  25. Ogram S.A., Boone C.D., McKenna R., Flanegan J.B. Amiloride inhibits the initiation of Coxsackievirus and poliovirus RNA replication by inhibiting VPg uridylylation. Virology, 2014, vol. 464–465, pp. 87–97. doi: 10.1016/j.virol.2014.06.025.
  26. Puenpa J., Wanlapakorn N., Vongpunsawad S. The history of Enterovirus A71 outbreaks and molecular epidemiology in the Asia-Pacific Region. J. Biomed. Sci., 2019, vol. 26, no. 75. doi: 10.1186/s12929-019-0573-2
  27. Salmikangas S., Laiho J.E., Kalander K., Laajala M., Honkimaa A., Shanina I., Oikarinen S., Horwitz M.S., Hyöty H., Marjomäki V. Detection of Viral-RNA and +RNA strands in Enterovirus-infected cells and tissues. Microorganisms, 2020, vol. 8, no. 12: 1928. doi: 10.3390/microorganisms8121928
  28. Schmidtke M., Wutzler P., Zieger R., Riabova O.B., Makarov V.A. New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3. Antiviral Res., 2009, vol. 81, no. 1, pp. 56–63. doi: 10.1016/j.antiviral.2008.09.002.
  29. Simmonds P., Gorbalenya A.E., Harvala H., Hovi T., Knowles N.J., Lindberg A.M., Oberste M.S., Palmenberg A.C., Reuter G., Skern T., Tapparel C., Wolthers K.C., Woo P.C.Y., Zell R. Recommendations for the nomenclature of enteroviruses and rhinoviruses. Arch. Virol., 2020, vol. 165, no. 3, pp. 793–797. doi: 10.1007/s00705-019-04520-6.
  30. To E.E., Erlich J.R., Liong F., Luong R., Liong S., Esaq F., Oseghale O., Anthony D., McQualter J., Bozinovski S., Vlahos R., O’Leary J.J., Brooks D.A., Selemidis S. Mitochondrial reactive oxygen species contribute to pathological inflammation during influenza A virus infection in mice. Antioxid. Redox Signal, 2020, vol. 32, no. 13, pp. 929–942. doi: 10.1089/ars.2019.7727.
  31. Uchide N., Toyoda H. Antioxidant therapy as a potential approach to severe influenza-associated complications. Molecules, 2011, vol. 16, no. 3, pp. 2032–2052. doi: 10.3390/molecules16032032.
  32. Ulferts R., van der Linden L., Thibaut H.J., Lanke K.H., Leyssen P., Coutard B., De Palma A.M., Canard B., Neyts J., van Kuppeveld F.J. Selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine inhibits replication of Human Enteroviruses B and D by targeting viral protein 2C. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 4, pp. 1952–1956. doi: 10.1128/AAC.02084-12
  33. Van der Schaar H.M., Leyssen P., Thibaut H.J., de Palma A., van der Linden L., Lanke K.H., Lacroix C., Verbeken E., Conrath K., Macleod A.M., Mitchell D.R., Palmer N.J., van de Poël H., Andrews M., Neyts J., van Kuppeveld F.J. A novel, broad-spectrum inhibitor of enterovirus replication that targets host cell factor phosphatidylinositol 4-kinase IIIβ. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 10, pp. 4971–4981. doi: 10.1128/AAC.01175-13
  34. Zhang M., Wang H., Tang J. Clinical characteristics of severe neonatal enterovirus infection: a systematic review. BMC Pediatr., 2021, vol. 21, no. 1: 127. doi: 10.1186/s12887-021-02599-y

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Figure 1. Structures of 2-(1-aryl-3-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4,5-tetrazin-1-yl)-1,3-benzothiazoles used in the study

Скачать (38KB)
Метаданные
3. Figure 2. Structures of 6-alkyl-5-aryl-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-phenylverdazyls and 5-aryl-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-phenyl-6-vinylverdazyls used in the study

Скачать (64KB)
Метаданные
4. Figure 3. Structures 5-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-3-pheny-1-[4 phenylethynyl) phenyl] verdazyls used in the study

Скачать (28KB)
Метаданные
5. Figure 4. Kuhn verdazyls used in the study

Скачать (23KB)
Метаданные
6. Figure 5. Virus-inhibiting properties of 1a against Coxsackievirus B3 (Nancy) in viral yield reduction assay

Скачать (43KB)
Метаданные
7. Figure 6. 1a shows no virucidal activity against Coxsackievirus B4 (Powers strain)

Скачать (50KB)
Метаданные
8. Figure 7. 1a inhibits early and middle stages of Coxsackievirus life cycle in Vero cells

Скачать (104KB)
Метаданные
9. Рис.1а

Скачать (13KB)
Метаданные
10. Рис.1б

Скачать (14KB)
Метаданные
11. Рис.2

Скачать (15KB)
Метаданные
12. Рис.3а

Скачать (14KB)
Метаданные
13. Рис.3б

Скачать (13KB)
Метаданные
14. Рис.3с

Скачать (16KB)
Метаданные
15. Рис.4а

Скачать (14KB)
Метаданные
16. Рис.4б

Скачать (14KB)
Метаданные
17. Рис.5а

Скачать (15KB)
Метаданные
18. Рис.5б

Скачать (16KB)
Метаданные
19. Рис.6а

Скачать (20KB)
Метаданные
20. Рис.6б

Скачать (22KB)
Метаданные
21. Рис.7а

Скачать (13KB)
Метаданные
22. Рис.7б

Скачать (13KB)
Метаданные
23. Рис.Табл.

Скачать (14KB)
Метаданные

© Волобуева А.С., Зарубаев В.В., Федорченко Т.Г., Липунова Г.Н., Тунгусов В.Н., Чупахин О.Н., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».