Combined oral contraceptives with estetrol: Reduced risk of thrombosis and other benefits. A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Demographic trends indicate a decrease in the number of children per woman, a change in reproductive patterns and a late age of motherhood. These factors increase the importance of effective contraception. The article is devoted to the study of current trends in the use of combined oral contraceptives (COCs) with estherol (E4). E4 is a new estrogen secreted by the fetus during pregnancy. The focus is on estherol's unique pharmacological profile, its effects on various tissues and organs of the female body, as well as its potential advantages over traditional synthetic estrogens such as ethinyl estradiol. A distinctive feature of E4 is its ability to selectively affect different types of tissues and organs, which reduces the risk of side effects. E4 has minimal effect on the hemostasis system, reduces the risk of venous thromboembolic complications. Preclinical and clinical studies confirm the absence of a proliferative effect of E4 on breast cancer cells, which makes it a promising candidate for the development of new selective estrogen receptor modulators. Taking COCs with E4 is not accompanied by significant changes in the metabolic profile, provides weight control and maintains blood pressure stability. Multicenter studies have confirmed the high efficacy and acceptability of COCs with E4, a low percentage of serious adverse events, and a high degree of user satisfaction.

About the authors

N. M. Podzolkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Botkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center

Author for correspondence.
Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0001-8991-1369

D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Botkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center

Russian Federation, Moscow; Moscow

V. V. Korennaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Hospital No. 52

Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0003-1104-4415

Cand. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, City Clinical Hospital No. 52

Russian Federation, Moscow; Moscow

L. V. Sumyatina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0002-6443-8891

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

E. O. Golubenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0002-6968-862X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

  1. Vollset SE, Goren E, Yuan CW, et al. Fertility, mortality, migration, and population scenarios for 195 countries and territories from 2017 to 2100: A forecasting analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;396(10258):1285-306. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30677-2
  2. Общие итоги естественного движения населения Российской Федерации. 2025. Режим доступа: http://ssl.rosstat.gov.ru/storage/mediabank/EDN_02-2025.htm. Ссылка активна на 05.06.2025 [Obshchie itogi estestvennogo dvizheniia naseleniia Rossiiskoi Federatsii. 2025. Available at: http://ssl.rosstat.gov.ru/storage/mediabank/EDN_02-2025.htm. Accessed: 05.06.2025 (in Russian)].
  3. Bozzaro C. Is egg freezing a good response to socioeconomic and cultural factors that lead women to postpone motherhood? Reprod Biomed Online. 2018;36(5):594-603. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.01.018
  4. Конституция Российской Федерации. Ст. 38, 41. Режим доступа: http://kremlin.ru/acts/constitution/item#chapter2. Ссылка активна на 05.06.2025 [Konstitutsiia Rossiiskoi Federatsii. St. 38, 41. Available at: http://kremlin.ru/acts/constitution/item#chapter2. Accessed: 05.06.2025 (in Russian)].
  5. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации. Федеральный закон №323-ФЗ от 21.11.2011. Ст. 35–37. Режим доступа: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895/ Ссылка активна на 05.06.2025 [Ob osnovakh okhrany zdorov'ia grazhdan v Rossiiskoi Federatsii. Federal'nyi zakon №323-FZ ot 21.11.2011. St. 35–37. Available at: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895/ Accessed: 05.06.2025 (in Russian)].
  6. Bitzer J, Simon JA. Current issues and available options in combined hormonal contraception. Contraception. 2011;84:342-56. doi: 10.1016/j.contraception.2011.02.013
  7. Both S, Lew-Starowicz M, Luria M, et al. Hormonal contraception and female sexuality: Position statements from the European Society of Sexual Medicine (ESSM). J Sex Med. 2019;16(11):1681-95. doi: 10.1016/j.jsxm.2019.08.005
  8. Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, et al. Combination contraceptives: Effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003987. doi: 10.1002/14651858.CD003987.pub2
  9. Teal S, Edelman A. Contraception selection, effectiveness, and adverse effects: A review. JAMA. 2021;326(24):2507-18. doi: 10.1001/jama.2021.21392
  10. de Wit AE, Booij SH, Giltay EJ, et al. Association of use of oral contraceptives with depressive symptoms among adolescents and young women. JAMA Psychiatry. 2020;77(1):52-9. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.2838
  11. Rosano GMC, Rodriguez-Martinez MA, Spoletini I, Regidor PA. Obesity and contraceptive use: Impact on cardiovascular risk. ESC Heart Fail. 2022;9(6):3761-7. doi: 10.1002/ehf2.14104
  12. Chen MJ, Jensen JT, Kaunitz AM, et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: Pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials. Contraception. 2022;116:44-50. doi: 10.1016/j.contraception.2022.10.004
  13. Oedingen C, Scholz S, Razum O. Systematic review and meta-analysis of the association of combined oral contraceptives on the risk of venous thromboembolism: The role of the progestogen type and estrogen dose. Thromb Res. 2018;165:68-78. doi: 10.1016/j.thromres.2018.03.005
  14. Gérard C, Foidart J-M. Estetrol: From preclinical to clinical pharmacology and advances in the understanding of the molecular mechanism of action. Drugs R D. 2023;23(2):77-92. doi: 10.1007/s40268-023-00419-5
  15. Юрова М.В., Прилепская В.Н. Эстетрол: новое слово в современной гормональной контрацепции. Гинекология. 2024;26(2):108-18 [Prilepskaya VN, Iurova MV. Estetrol: A new word in modern hormonal contraception. A review. Gynecology. 2024;26(2):108-18 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2024.2.202621
  16. Foidart JM, Gaspard U, Pequeux C, et al. Unique vascular benefits of estetrol, a Native Fetal Estrogen with Specific Actions in Tissues (NEST). In: Brinton RD, Genazzani AR, Simoncini T, Stevenson JC, eds. Sex steroids’ effects on brain, heart and vessels. Vol. 6: Frontiers in Gynecological Endocrinology. Cham: Springer International Publishing, 2019. doi: 10.1007/978-3-030-11355-1_12
  17. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. Estetrol: A new choice for contraception. J Clin Med. 2021;10(23):5625. doi: 10.3390/jcm10235625
  18. Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJT. Estetrol: A unique steroid in human pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;110(1-2):138-43. doi: 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027
  19. Coelingh Bennink F, Holinka CF, Visser M, Coelingh Bennink HJT. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy. Climacteric. 2008;11(Suppl. 1):69-72. doi: 10.1080/13697130802056321
  20. Creinin MD, Cagnacci A, Spaczyński RZ, et al. Experts’ view on the role of oestrogens in combined oral contraceptives: Emphasis on oestetrol (E4). Front Glob Womens Health. 2024;5:1395863. doi: 10.3389/fgwh.2024.1395863
  21. Abot A, Fontaine C, Buscato M, et al. The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation. EMBO Mol Med. 2014;6(10):1328-46. doi: 10.15252/emmm.201404112
  22. Kopec AK, Luyendyk JP. Coagulation in liver toxicity and disease: role of hepatocyte tissue factor. Thromb Res. 2014;133(Suppl. 1):S57-9.
  23. Morimont L, Jost M, Gaspard U, et al. Low thrombin generation in users of a contraceptive containing estetrol and drospirenone. J Clin Endocrinol Metab. 2022;108:135-43.
  24. Douxfils J, Morimont L, Bouvy C. Oral contraceptives and venous thromboembolism: focus on testing that may enable prediction and assessment of the risk. Semin Thromb Hemost. 2020;46:872-86.
  25. Morimont L, Haguet H, Dogné J-M, et al. Combined oral contraceptives and venous thromboembolism: Review and perspective to mitigate the risk. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:769187. doi: 10.3389/fendo.2021.769187
  26. Акиньшина С.В., Колода Ю.А. Особенности влияния нового контрацептива с эстетролом на профиль тромботической безопасности гормональной контрацепции. Акушерство и гинекология. 2022;10:159-68 [Akinshina SV, Koloda YuA. The effect of a new contraceptive with estetrol on the thrombotic safety profile of hormonal contraception. Akusherstvo i Ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2022;10:159-68 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2022.10.159-168
  27. Bagot CN, Marsh MS, Whitehead M, et al. The effect of estrone on thrombin generation may explain the different thrombotic risk between oral and transdermal hormone replacement therapy. J Thromb Haemost. 2010;8(8):1736-44. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03953.x
  28. Canonico M, Bouaziz E, Carcaillon L, et al.; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Synergism between oral estrogen therapy and cytochrome P450 3A5*1 allele on the risk of venous thromboembolism among postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3082-7. doi: 10.1210/jc.2008-0450
  29. Didembourg M, Locquet M, Raskin L, et al. Lower reporting of venous thromboembolisms events with natural estrogen-based combined oral contraceptives compared to ethinylestradiol-containing pills: A disproportionality analysis of the Eudravigilance database. Contraception. 2025;142:110727. doi: 10.1016/j.contraception.2024.110727
  30. Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, et al. Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol. Contraception. 2017;95(2):140-7. doi: 10.1016/j.contraception.2016.08.018
  31. Mawet M, Maillard C, Klipping C, et al. Unique effects on hepatic function, lipid metabolism, bone and growth endocrine parameters of estetrol in combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(6):463-75. doi: 10.3109/13625187.2015.1068934
  32. Montt-Guevara MM, Palla G, Spina S, et al. Regulatory effects of estetrol on the endothelial plasminogen pathway and endothelial cell migration. Maturitas. 2017;99:1-9. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.02.005
  33. Douxfils J, Klipping C, Duijkers I, et al. Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters. Contraception. 2020;102(6):396-402. doi: 10.1016/j.contraception.2020.08.015
  34. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Прилепская В.Н. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции 2023: фокус на сохранение репродуктивного здоровья женщин. Гинекология. 2023;25:124-32 [Andreeva EN, Sheremetyeva EV, Prilepskaya VN. National medical eligibility criteria for contraceptive use 2023: focus on women's reproductive health: A review. Gynecology. 2023;25(2):124-32 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2023.2.202236
  35. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet. 1996;347(9017):1713-27. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90806-5
  36. Cagnet S, Ataca D, Sflomos G, et al. Oestrogen receptor α AF-1 and AF-2 domains have cell population-specific functions in the mammary epithelium. Nat Commun. 2018;9(1):4723. doi: 10.1038/s41467-018-07175-0
  37. Gagniac L, Rusidzé M, Boudou F, et al. Membrane expression of the estrogen receptor ERα is required for intercellular communications in the mammary epithelium. Development. 2020;147(5):dev182303. doi: 10.1242/dev.182303
  38. Creinin MD, Westhoff CL, Bouchard C, et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results. Contraception. 2021;104(3):222-8. doi: 10.1016/j.contraception.2021.05.002
  39. Schmidt M, Lenhard H, Hoenig A, et al. Tumor suppression, dose-limiting toxicity and wellbeing with the fetal estrogen estetrol in patients with advanced breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(6):1833-42. doi: 10.1007/s00432-020-03472-8
  40. Gallez A, Dias Da Silva I, Wuidar V, et al. Estetrol and mammary gland: Friends or foes? J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2021;26(3):297-308. doi: 10.1007/s10911-021-09497-0
  41. Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, et al.; American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American College of Endocrinology (ACE), Androgen Excess and PCOS Society. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society disease state clinical review: Guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome – Part 2. Endocr Pract. 2015;21(12):1415-26. doi: 10.4158/EP15748.DSCPT2
  42. Klipping C, Duijkers I, Mawet M, et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone. Contraception. 2021;103(4):213-21. doi: 10.1016/j.contraception.2021.01.001
  43. Douxfils J, Gaspard U, Taziaux M, et al. Impact of estetrol (E4) on hemostasis, metabolism and bone turnover in postmenopausal women. Climacteric. 2023;26(1):55-63. doi: 10.1080/13697137.2022.2139599
  44. Apter D, Zimmerman Y, Beekman L, et al. Estetrol combined with drospirenone: An oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017;22(4):260-7. doi: 10.1080/13625187.2017.1336532
  45. Tskitishvili E, Pequeux C, Munaut C, et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: A pilot study. J Endocrinol. 2017;232(1):85-95. doi: 10.1530/JOE-16-0434
  46. Pluchino N, Santoro AN, Casarosa E, et al. Effect of estetrol administration on brain and serum allopregnanolone in intact and ovariectomized rats. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143:285-90. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.04.011
  47. Gemzell-Danielsson K, Apter D, Zatik J, et al. OBGYN. Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: A clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG. 2022;129(1):63-71. doi: 10.1111/1471-0528.16840

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».