Estetrol: a new word in modern hormonal contraception. A review

封面

如何引用文章

全文:

详细

The concept of the demographic policy of the Russian Federation is to increase the birth rate, preserve citizens' health, and increase life expectancy. One of the priority areas is the reproductive health of women. The pleiotropic effect of the components of combined hormonal drugs is successfully used in clinical practice by obstetricians-gynecologists not only for contraception but also for conditions requiring prophylaxis and drug therapy. Estrogens have a protective effect on the reproductive and extragenital organs; however, evidence of the effect of estrogen-containing drugs on breast tissue and hemostasis remains debatable. We analyzed the data published in the international databases PubMed, Google Scholar, and MEDLINE (search depth – 5 years). Estetrol (E4) is a native fetal estrogen produced by the fetal liver during pregnancy. The key difference from other estrogens is its highly selective and differentiated effect on various tissues and its unique antiproliferative properties. The review presents the results of studies on estrogenic and antiestrogenic effects of E4 and the combination of E4 with progestogen (Esteretta drug product approved in Russia), with particular attention paid to the oncoprotective effect of E4. Research data suggest that E4 may have different effects on breast epithelial cells and breast cancer cells compared to other estrogens. Clinical data indicate that E4 has a more selective pharmacological profile compared to other estrogens, which is reflected in a low estrogenic effect on the liver, including the production of sex hormone binding globulin, hemostasis parameters, and lipid profile.

作者简介

Vera Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: vprilepskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof., Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

俄罗斯联邦, Moscow

Mariia Iurova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: m_yurova@oparina4.ru

Cand. Sci. (Med.), Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

参考

  1. МакВэй Э., Джиллбоуд Дж., Хамбэг Р. Репродуктивная медицина и планирование семьи: Практическое руководство. Под ред. проф. В.Н. Прилепской, акад. РАН Г.Т. Сухих. Пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ, 2016 [MakVei E, Dzhillboud Dzh, Khambeg R. Reproduktivnaia meditsina i planirovanie sem'i: Prakticheskoe rukovodstvo. Pod red. prof. VN Prilepskoi, akad. RAN GT Sukhikh. Per. s angl. Moscow: MEDpress-inform, 2016 (in Russian)].
  2. Россия в цифрах. 2020: Краткий статистический сборник. Росстат. M. 2020 [Rossiia v tsifrakh. 2020: Kratkii statisticheskii sbornik. Rosstat. Moscow. 2020 (in Russian)].
  3. Health Care Market Research Pan-European Study, 2019.
  4. Inzama W, Kaye DK, Kayondo SP, Nsanja JP. Gaps in available published data on abortion in Uganda and the missed opportunity to inform policy and practice. Int J Gynecol Obstet. 2023;161(1):1-7. doi: 10.1002/ijgo.14588
  5. Michels KA, Pfeiffer RM, Brinton LA, Trabert B. Modification of the Associations Between Duration of Oral Contraceptive Use and Ovarian, Endometrial, Breast, and Colorectal Cancers. JAMA Oncol. 2018;4(4):516-21. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4942
  6. Pincus G, Garcia CR, Rock J, et al. Effectiveness of an oral contraceptive; effects of a progestin-estrogen combination upon fertility, menstrual phenomena, and health. Science. 1959;130(3367):81-3. doi: 10.1126/science.130.3367.81
  7. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, et al. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(6):580.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  8. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet. 2003;361(9364):1159-67. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12949-2
  9. Both S, Lew-Starowicz M, Luria M, et al. Hormonal Contraception and Female Sexuality: Position Statements from the European Society of Sexual Medicine (ESSM). J Sex Med. 2019;16(11):1681-95. doi: 10.1016/j.jsxm.2019.08.005
  10. Charlton BM, Rich-Edwards JW, Colditz GA, et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow-up in the Nurses' Health Study: prospective cohort study. BMJ. 2014;349:g6356. doi: 10.1136/bmj.g6356
  11. Zafrakas M, Grimbizis G, Timologou A, Tarlatzis BC. Endometriosis and ovarian cancer risk: a systematic review of epidemiological studies. Front Surg. 2014;1:14. doi: 10.3389/fsurg.2014.00014
  12. Li J, Panucci G, Moeny D, et al. Association of risk for venous thromboembolism with use of low-dose extended- and continuous-cycle combined oral contraceptives: A safety study using the sentinel distributed database. JAMA Intern Med. 2018;178(11):1482-8. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.4251
  13. Douxfils J, Klipping C, Duijkers I, et al. Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters. Contraception. 2020;102(6):396-402. doi: 10.1016/j.contraception.2020.08.015
  14. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: Systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2013;347:f5298. doi: 10.1136/bmj.f5298
  15. Kaunitz AM, Achilles SL, Zatik J, et al. Pooled analysis of two phase 3 trials evaluating the effects of a novel combined oral contraceptive containing estetrol/drospirenone on bleeding patterns in healthy women. Contraception. 2022;116:29-36. doi: 10.1016/j.contraception.2022.07.010
  16. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. Estetrol: A New Choice for Contraception. J Clin Med. 2021;10(23):5625. doi: 10.3390/jcm10235625
  17. Gemzell-Danielsson K, Apter D, Zatik J, et al. Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG. 2022;129(1):63-71. doi: 10.1111/1471-0528.16840
  18. Lee A, Syed YY. Estetrol/Drospirenone: A Review in Oral Contraception. Drugs. 2022;82(10):1117-25. doi: 10.1007/s40265-022-01738-8
  19. Creinin MD, Westhoff CL, Bouchard C, et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results. Contraception. 2021;104(3):222-8. doi: 10.1016/j.contraception.2021.05.002
  20. Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E. Metabolism of 17-Beta-oestradiol-4-14-C in early infancy. Acta Endocrinol (Copenh). 1965;49:207-20.
  21. Arnal JF, Lenfant F, Metivier R, et al. Membrane and Nuclear Estrogen Receptor Alpha Actions: From Tissue Specificity to Medical Implications. Physiol Rev. 2017;97(3):1045-87. doi: 10.1152/physrev.00024.2016
  22. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. Изд. перераб. и доп. Под ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. М. 2023 [Natsional'nye meditsinskie kriterii priemlemosti metodov kontratseptsii. Izd. pererab. i dop. Pod red. GT Sukhikh, VN Prilepskoi. Moscow. 2023 (in Russian)].
  23. Mawet M, Maillard C, Klipping C, et al. Unique effects on hepatic function, lipid metabolism, bone and growth endocrine parameters of estetrol in combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(6):463-75. doi: 10.3109/13625187.2015.1068934
  24. Klipping C, Duijkers I, Mawet M, et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone. Contraception. 2021;103(4):213-21. doi: 10.1016/j.contraception.2021.01.001
  25. Apter D, Zimmerman Y, Beekman L, et al. Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017;22(4):260-7. doi: 10.1080/13625187.2017.1336532
  26. Gemzell-Danielsson K, Cagnacci A, Chabbert-Buffet N, et al. A novel estetrol-containing combined oral contraceptive: European expert panel review. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2022;27(5):373-83. doi: 10.1080/13625187.2022.2093850
  27. Douxfils J, Gaspard U, Taziaux M, et al. Impact of estetrol (E4) on hemostasis, metabolism and bone turnover in postmenopausal women. Climacteric. 2023;26(1):55-63. doi: 10.1080/13697137.2022.2139599
  28. Gerard C, Blacher S, Communal L, et al. Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation. J Endocrinol. 2015;224(1):85-95. doi: 10.1530/JOE-14-0549
  29. Singer CF, Bennink HJ, Natter C, et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer. Carcinogenesis. 2014;35(11):2447-51. doi: 10.1093/carcin/bgu144
  30. Schmidt M, Lenhard H, Hoenig A, et al. Tumor suppression, dose-limiting toxicity and wellbeing with the fetal estrogen estetrol in patients with advanced breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(6):1833-42. doi: 10.1007/s00432-020-03472-8
  31. Gallez A, Dias Da Silva I, Wuidar V, et al. Estetrol and Mammary Gland: Friends or Foes? J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2021;26(3):297-308. doi: 10.1007/s10911-021-09497-0
  32. Gerard C, Mestdagt M, Tskitishvili E, et al. Combined estrogenic and anti-estrogenic properties of estetrol on breast cancer may provide a safe therapeutic window for the treatment of menopausal symptoms. Oncotarget. 2015;6(19):17621-36. doi: 10.18632/oncotarget.4184
  33. Gallez A, Blacher S, Maquoi E, et al. Estetrol Combined to Progestogen for Menopause or Contraception Indication Is Neutral on Breast Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(10):2486. doi: 10.3390/cancers13102486
  34. Gerard, C., Foidart, JM. Estetrol: From Preclinical to Clinical Pharmacology and Advances in the Understanding of the Molecular Mechanism of Action. Drugs R D. 2023;23(2):77-92. doi: 10.1007/s40268-023-00419-5
  35. Mayne Pharma. NEXTSTELLIS (estetrol/drospirenone) tablets: US prescribing information. 2021. Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/ Accessed: 09.06.2022.
  36. Foidart JM, Gaspard U, Pequeux C, et al. Unique vascular benefits of estetrol, a native fetal estrogen with specific actions in tissues (NEST). In: Sex steroids' Effects on Brain, Heart and Vessels. Brinton R, Genazzani A, Simoncini T, Stevenson J (eds). ISGE series. Volume 6. P. 169-95. Cham: Springer, 2019. doi: 10.1007/978-3-030-11355-1_12
  37. Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008;11(Suppl. 1):64-8. doi: 10.1080/13697130802050340
  38. Gérard C, Apter D, Chatel G, et al. RF34 | PMON202 The Human Metabolic Profile of Estetrol. J Endocrine Society. 2022;6(Suppl. 1):A714-5. doi: 10.1210/jendso/bvac150.1472
  39. Chen MJ, Jensen JT, Kaunitz AM, et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: Pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials. Contraception. 2022;116:44-50. doi: 10.1016/j.contraception.2022
  40. Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, et al. Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol. Contraception. 2017;95(2):140-7. doi: 10.1016/j.contraception.2016.08.018
  41. Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ. Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells. Climacteric. 2008;11(Suppl. 1):41-6. doi: 10.1080/13697130701851814
  42. Raps M, Helmerhorst F, Fleischer K, et al. Sex hormone-binding globulin as a marker for the thrombotic risk of hormonal contraceptives. J Thromb Haemost. 2012;10(6):992-7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04720.x
  43. Grandi G, Del Savio MC, Lopes da Silva-Filho A, Facchinetti F. Estetrol (E4): The new estrogenic component of combined oral contraceptives. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(4):327-30. doi: 10.1080/17512433.2020.1750365
  44. Coelingh Bennink HJT, Verhoeven C, Zimmerman Y, et al. Pharmacodynamic effects of the fetal estrogen estetrol in postmenopausal women: results from a multiple-rising-dose study. Menopause. 2017;24(6):677-85. doi: 10.1097/GME.0000000000000823
  45. Hemker HC, Giesen P, Al Dieri R, et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;33(1):4-15. doi: 10.1159/000071636
  46. Morimont L, Haguet H, Dogné JM, et al. Combined Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism: Review and Perspective to Mitigate the Risk. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:769187. doi: 10.3389/fendo.2021.769187
  47. Morimont L, Jost M, Gaspard U, et al. Low Thrombin Generation in Users of a Contraceptive Containing Estetrol and Drospirenone. J Clin Endocrinol Metab. 2022;108(1):135-43. doi: 10.1210/clinem/dgac511
  48. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06186271?rank=2
  49. Briggs P. Contraception A Casebook from Menarche to Menopause. Cambridge University Press. 2015.
  50. Руководство по контрацепции. 4-е изд. доп. Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2017 [Rukovodstvo po kontratseptsii. 4-e izd. dop. Pod red. prof. VN Prilepskoi. Moscow: MEDpress-inform, 2017 (in Russian)].
  51. Duijkers I, Klipping C, Kinet V, et al. Effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on ovarian function. Contraception. 2021;103(6):386-93. doi: 10.1016/j.contraception.2021.03.003
  52. Khbouz B, de Bournonville C, Court L, et al. Role for the membrane estrogen receptor alpha in the sexual differentiation of the brain. Eur J Neurosci. 2020;52(1):2627-45. doi: 10.1111/ejn.14646
  53. Юрова М.В., Межевитинова Е.А., Якушевская О.В., и др. Влияние гормональной контрацепции на риск развития рака молочной железы. Современная Онкология. 2023;25(2):199-207 [Iurova MV, Mezhevitinova EA, Yakushevskaya OV, et al. The effect of hormonal contraception on the risk of breast cancer: A review. Journal of Modern Oncology. 2023;25(2):199-207 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2023.2.202287
  54. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М. 2022 [Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2021 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, AO Shakhzadovoi. Moscow. 2022 (in Russian)].
  55. Wilkenfeld SR, Lin C, Frigo DE. Communication between genomic and non-genomic signaling events coordinate steroid hormone actions. Steroids. 2018;133:2-7. doi: 10.1016/j.steroids.2017.11.005
  56. Faltas CL, LeBron KA, Holz MK. Unconventional estrogen signaling in health and disease. Endocrinology. 2020;161(4):bqaa030. doi: 10.1210/endocr/bqaa030
  57. Liu S, Ruan X, Schultz S, et al. Oestetrol stimulates proliferation and oestrogen receptor expression in breast cancer cell lines: comparison of four oestrogens. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(1):29-35. doi: 10.3109/13625187.2014.951997
  58. Giretti MS, Montt Guevara MM, Cecchi E, et al. Effects of Estetrol on Migration and Invasion in T47-D Breast Cancer Cells through the Actin Cytoskeleton. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:80. doi: 10.3389/fendo.2014.00080
  59. Chiu JH, Wen CS, Wang JY, et al. Role of estrogen receptors and Src signaling in mechanisms of bone metastasis by estrogen receptor positive breast cancers. J Transl Med. 2017;15(1):97. doi: 10.1186/s12967-017-1192-x
  60. Jacquemetton J, Kassem L, Poulard C, et al. Analysis of genomic and non-genomic signaling of estrogen receptor in PDX models of breast cancer treated with a combination of the PI3K inhibitor alpelisib (BYL719) and fulvestrant. Breast Cancer Res. 2021;23(1):57. doi: 10.1186/s13058-021-01433-8
  61. Cavalieri EL, Rogan EG. Depurinating estrogen-DNA adducts in the etiology and prevention of breast and other human cancers. Future Oncol. 2010;6(1):75-91. doi: 10.2217/fon.09.137
  62. Аполихина И.А., Прилепская В.Н., Горбунова Е.А., и др. Эстетрол – новая ступень комбинированной гормональной контрацепции. Акушерство и гинекология. 2023;(3):134-40 [Apolikhina IA, Prilepskaya VN, Gorbunova EA. Estetrol – a new stage of combined hormonal contraception. Obstetrics and Gynecology. 2023;(3):134-40 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2023.72
  63. Gérard C, Arnal JF, Jost M, et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022;15(2):121-37. doi: 10.1080/17512433.2022.2054413
  64. Gaspard U, Taziaux M, Mawet M, et al. A multicenter, randomized study to select the minimum effective dose of estetrol (E4) in postmenopausal women (E4Relief): part 1. Vasomotor symptoms and overall safety. Menopause. 2020;27(8):848-57. doi: 10.1097/GME.0000000000001561
  65. Coelingh Bennink HJT, Van Moorselaar JA, Crawford ED, et al. Estetrol cotreatment of androgen deprivation therapy in infiltrating or metastatic, castration-sensitive prostate cancer: a randomized, double-blind, phase II trial (PCombi). Eur Urol Open Sci. 2021;28:52-61. doi: 10.1016/j.euros.2021.04.005
  66. Montt-Guevara MM, Palla G, Spina S, et al. Regulatory effects of estetrol on the endothelial plasminogen pathway and endothelial cell migration. Maturitas. 2017;99:1-9. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.02.005
  67. Guivarc'h E, Buscato M, Guihot AL, et al. Predominant Role of Nuclear Versus Membrane Estrogen Receptor α in Arterial Protection: Implications for Estrogen Receptor α Modulation in Cardiovascular Prevention/Safety. J Am Heart Assoc. 2018;7(13):e008950. doi: 10.1161/JAHA.118.008950
  68. Davezac M, Zahreddine R, Buscato M, et al. The different natural estrogens promote endothelial healing through distinct cell targets. JCI Insight. 2023;8(5):e161284. doi: 10.1172/jci.insight.161284
  69. Dama A, Baggio C, Trevisi L, et al. Regulation of human endothelial cell migration by oral contraceptive estrogen receptor ligands. Eur J Pharmacol. 2023;945:175591. doi: 10.1016/j.ejphar.2023.175591
  70. Tskitishvili E, Pequeux C, Munaut C, et al. Use of estetrol with other steroids for attenuation of neonatal hypoxic-ischemic brain injury: to combine or not to combine? Oncotarget. 2016;7(23):33722-43. doi: 10.18632/oncotarget.9591
  71. Holinka CF, Brincat M, Coelingh Bennink HJ. Preventive effect of oral estetrol in a menopausal hot flush model. Climacteric. 2008;11(Suppl. 1):15-21. doi: 10.1080/13697130701822807
  72. Pluchino N, Drakopoulos P, Casarosa E, et al. Effect of estetrol on Beta-Endorphin level in female rats. Steroids. 2015;95:104-10. doi: 10.1016/j.steroids.2015.01.003
  73. Gerard C, La Riche A, Altendorf S, et al. FRI378 Estetrol Prolongs Anagen In Healthy Female Scalp Hair Follicles By Positively Modulating Dermal Papilla Functions And Generation Of Progenitor Stem Cells Ex Vivo. J Endocrine Society. 2023;7(Suppl. 1):bvad114.1574. doi: 10.1210/jendso/bvad114.1574

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Timeline of contraceptive improvement.

下载 (85KB)
索引源数据

版权所有 © Consilium Medicum, 2024

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名-非商业性使用-相同方式共享 4.0国际许可协议的许可。

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».