Estetrol: a new estrogen component in combined oral contraceptives: A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Estetrol (E4) is a steroid hormone found in the urine of pregnant women in 1965. E4 is produced only during pregnancy and enters the maternal bloodstream through the placenta. Its concentration in maternal human plasma increases during pregnancy, reaching a maximum by the end of pregnancy (≥1 ng/mL). The pharmacological properties of E4 make it a promising agent for hormonal therapy and contraception. To date, phase II and III studies have shown promising results with the combination of 15 mg of E4 and 3 mg of drospirenone: this combined oral contraceptive has shown a good effect with a neutral metabolic effect. However, evidence is scarce about the effect of the new combination on the breast and bone tissue. Further studies are needed to consolidate the available data and to investigate possible side effects of prolonged use of E4-containing combined oral contraceptives compared to known ethinylestradiol and estradiol-containing combinations.

About the authors

Aida U. Hamadyanova

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: sagidullin12@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6197-195X

Cand. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Afzal H. Tuhtaboev

Bashkir State Medical University

Email: tuhtaboevafzal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3705-5692

Student, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Venera A. Shafieva

Bashkir State Medical University

Email: shafiyeva1999@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-9563-8856

Student, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Elena A. Kolodyazhnaya

Bashkir State Medical University

Email: elena_l_a@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5133-7293

Resident, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Julia R. Mansurova

Bashkir State Medical University

Email: yuliyayull@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4503-8200

Resident, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Aliya A. Muratova

Bashkir State Medical University

Email: muratova99@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-0875-0693

Student, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Arina A. Andreeva

Bashkir State Medical University

Email: arina.andreeeva53@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5572-1663

Student, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Julia A. Muzafarova

Bashkir State Medical University

Email: muzjulya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9855-3022

Student, Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

References

  1. Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E. Metabolism of 17-beta-oestradiol-4-14-c in early infancy. Acta Endocrinol (Copenh). 1965;49:207-20.
  2. Schwers J, Eriksson G, Diczfalusy E. 15alpha-hydroxylation: a new pathway of estrogen metabolism in the human fetus and newborn. Biochim Biophys Acta. 1965;100:313-6. doi: 10.1016/0304-4165(65)90464-2
  3. Coelingh Bennink F, Holinka CF, Visser M, Coelingh Bennink HJ. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy. Climacteric. 2008;11(1):69-72. doi: 10.1080/13697130802056321
  4. Kundu N, Wachs M, Iverson GB, Petersen LP. Comparison of serum unconjugated estriol and estetrol in normal and complicated pregnancies. Obstet Gynecol. 1981;58(3):276-81.
  5. Visser M, Coelingh Bennink HJ. Clinical applications for estetrol. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009;114(1-2):85-9. doi: 10.1016/j.jsbmb.2008.12.013
  6. Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ. First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women. Climacteric. 2008;11(1):31-40. doi: 10.1080/13697130802056511
  7. Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008;11(1):64-8. doi: 10.1080/13697130802050340
  8. Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ. Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells. Climacteric. 2008;11(1):41-6. doi: 10.1080/13697130701851814
  9. Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11(1):47-58. doi: 10.1080/13697130802073425
  10. Holinka CF, Brincat M, Coelingh Bennink HJ. Preventive effect of oral estetrol in a menopausal hot flush model. Climacteric. 2008;11(1):15-21. doi: 10.1080/13697130701822807
  11. Abot A, Fontaine C, Buscato M, et al. The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation. EMBO Mol Med. 2014;6(10):1328-46. doi: 10.15252/emmm.201404112
  12. Valéra MC, Noirrit-Esclassan E, Dupuis M, et al. Effect of estetrol, a selective nuclear estrogen receptor modulator, in mouse models of arterial and venous thrombosis. Mol Cell Endocrinol. 2018;477:132-9. doi: 10.1016/j.mce.2018.06.010
  13. Benoit T, Valera MC, Fontaine C, et al. Estetrol, a Fetal Selective Estrogen Receptor Modulator, Acts on the Vagina of Mice through Nuclear Estrogen Receptor α Activation. Am J Pathol. 2017;187(11):2499-507. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.07.013
  14. Foidart JM, Gaspard U, Pequeux C, et al. Sex Steroids’ Effects on Brain, Heart and Vessels. Unique Vascular Benefits of Estetrol, a Native Fetal Estrogen with Specific Actions in Tissues (NEST). Springer: Cham, Switzerland, 2019; p 169-95.
  15. Coelingh Bennink HJ, Heegaard AM, Visser M, et al. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model. Climacteric. 2008;11(1):2-14. doi: 10.1080/13697130701798692
  16. Pluchino N, Drakopoulos P, Casarosa E, et al. Effect of estetrol on Beta-Endorphin level in female rats. Steroids. 2015;95:104-10. doi: 10.1016/j.steroids.2015.01.003
  17. Pluchino N, Santoro AN, Casarosa E, et al. Effect of estetrol administration on brain and serum allopregnanolone in intact and ovariectomized rats. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143:285-90. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.04.011
  18. Giretti MS, Montt Guevara MM, Cecchi E, et al. Effects of Estetrol on Migration and Invasion in T47-D Breast Cancer Cells through the Actin Cytoskeleton. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:80. doi: 10.3389/fendo.2014.00080
  19. Gérard C, Blacher S, Communal L, et al. Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation. J Endocrinol. 2015;224(1):85-95. doi: 10.1530/JOE-14-0549
  20. Singer CF, Bennink HJ, Natter C, et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer. Carcinogenesis. 2014;35(11):2447-51. doi: 10.1093/carcin/bgu144
  21. Schmidt M, Lenhard H, Hoenig A, et al. Tumor suppression, dose-limiting toxicity and wellbeing with the fetal estrogen estetrol in patients with advanced breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(6):1833-42. doi: 10.1007/s00432-020-03472-8
  22. Gallez A, Dias Da Silva I, Wuidar V, et al. Estetrol and Mammary Gland: Friends or Foes? J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2021;26(3):297-308. doi: 10.1007/s10911-021-09497-0
  23. Liu S, Ruan X, Schultz S, et al. Oestetrol stimulates proliferation and oestrogen receptor expression in breast cancer cell lines: comparison of four oestrogens. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(1):29-35. doi: 10.3109/13625187.2014.951997
  24. Jozan S, Kreitmann B, Bayard F. Different effects of oestradiol, oestriol, oestetrol and of oestrone on human breast cancer cells (MCF-7) in long term tissue culture. Acta Endocrinol (Copenh). 1981;98(1):73-80. doi: 10.1530/acta.0.0980073
  25. Coelingh Bennink HJT, Singer C, Simoncini T, et al. Estetrol, a pregnancy-specific human steroid, prevents and suppresses mammary tumor growth in a rat model. Climacteric. 2008;11(1):29. doi: 10.1080/13697130802040325
  26. Visser M, Kloosterboer HJ, Bennink HJ. Estetrol prevents and suppresses mammary tumors induced by DMBA in a rat model. Horm Mol Biol Clin Investig. 2012;9(1):95-103. doi: 10.1515/hmbci-2012-0015
  27. Coelingh Bennink HJ, Skouby S, Bouchard P, Holinka CF. Ovulation inhibition by estetrol in an in vivo model. Contraception. 2008;77(3):186-90. doi: 10.1016/j.contraception.2007.11.014
  28. Visser M, Coelingh Bennink HJT. Estetrol, the new natural estrogen for clinical use in women. Ref Gynecol Obstet. 2011;14:427-32.
  29. Duijkers IJ, Klipping C, Zimmerman Y, et al. Inhibition of ovulation by administration of estetrol in combination with drospirenone or levonorgestrel: Results of a phase II dose-finding pilot study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(6):476-89. doi: 10.3109/13625187.2015.1074675
  30. Apter D, Zimmerman Y, Beekman L, et al. Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA). Contraception. 2016;94(4):366-73. doi: 10.1016/j.contraception.2016.04.015
  31. Apter D, Zimmerman Y, Beekman L, et al. Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017;22(4):260-7. doi: 10.1080/13625187.2017.1336532
  32. Creinin MD, Westhoff CL, Bouchard C, et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results. Contraception. 2021;104(3):222-8. doi: 10.1016/j.contraception.2021.05.002
  33. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2013;347:5298. doi: 10.1136/bmj.f5298
  34. Farris M, Bastianelli C, Rosato E, et al. Pharmacodynamics of combined estrogen-progestin oral contraceptives: 2. effects on hemostasis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10(10):1129-44. doi: 10.1080/17512433.2017.1356718
  35. Montt-Guevara MM, Palla G, Spina S, et al. Regulatory effects of estetrol on the endothelial plasminogen pathway and endothelial cell migration. Maturitas. 2017;99:1-9. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.02.005
  36. Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, et al. Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol. Contraception. 2017;95(2):140-7. doi: 10.1016/j.contraception.2016.08.018
  37. Douxfils J, Klipping C, Duijkers I, et al. Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters. Contraception. 2020;102(6):396-402. doi: 10.1016/j.contraception.2020.08.015
  38. Rahman MS, Woollard K. Atherosclerosis. Adv Exp Med Biol. 2017;1003:121-44. doi: 10.1007/978-3-319-57613-8_7
  39. Arnal JF, Scarabin PY, Trémollières F, et al. Estrogens in vascular biology and disease: where do we stand today? Curr Opin Lipidol. 2007;18(5):554-60. doi: 10.1097/MOL.0b013e3282ef3bca
  40. Hodgin JB, Krege JH, Reddick RL, et al. Estrogen receptor alpha is a major mediator of 17beta-estradiol's atheroprotective effects on lesion size in Apoe-/- mice. J Clin Invest. 2001;107(3):333-40. doi: 10.1172/JCI11320
  41. Billon-Galés A, Fontaine C, Douin-Echinard V, et al. Endothelial estrogen receptor-alpha plays a crucial role in the atheroprotective action of 17beta-estradiol in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation. 2009;120(25):2567-76. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.898445
  42. Pollow DP Jr, Romero-Aleshire MJ, Sanchez JN, et al. ANG II-induced hypertension in the VCD mouse model of menopause is prevented by estrogen replacement during perimenopause. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;309(12):1546-52. doi: 10.1152/ajpregu.00170.2015
  43. Tarhouni K, Freidja ML, Guihot AL, et al. Role of estrogens and age in flow-mediated outward remodeling of rat mesenteric resistance arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):504-14. doi: 10.1152/ajpheart.00986.2013
  44. Darblade B, Pendaries C, Krust A, et al. Estradiol alters nitric oxide production in the mouse aorta through the alpha-, but not beta-, estrogen receptor. Circ Res. 2002;90(4):413-9. doi: 10.1161/hh0402.105096
  45. Brouchet L, Krust A, Dupont S, et al. Estradiol accelerates reendothelialization in mouse carotid artery through estrogen receptor-alpha but not estrogen receptor-beta. Circulation. 2001;103(3):423-8. doi: 10.1161/01.cir.103.3.423
  46. Smirnova NF, Fontaine C, Buscato M, et al. The Activation Function-1 of Estrogen Receptor Alpha Prevents Arterial Neointima Development Through a Direct Effect on Smooth Muscle Cells. Circ Res. 2015;117(9):770-8. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306416
  47. Guivarc'h E, Buscato M, Guihot AL, et al. Predominant Role of Nuclear Versus Membrane Estrogen Receptor α in Arterial Protection: Implications for Estrogen Receptor α Modulation in Cardiovascular Prevention/Safety. J Am Heart Assoc. 2018;7(13):e008950. doi: 10.1161/JAHA.118.008950
  48. Hilgers RH, Oparil S, Wouters W, Coelingh Bennink HJ. Vasorelaxing effects of estetrol in rat arteries. J Endocrinol. 2012;215(1):97-106. doi: 10.1530/JOE-12-0009
  49. Montt-Guevara MM, Giretti MS, Russo E, et al. Estetrol Modulates Endothelial Nitric Oxide Synthesis in Human Endothelial Cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:111. doi: 10.3389/fendo.2015.00111
  50. Coelingh Bennink HJT, Verhoeven C, Zimmerman Y, et al. Pharmacokinetics of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women. Climacteric. 2017;20(3):285-9. doi: 10.1080/13697137.2017.1291608
  51. Mawet M, Maillard C, Klipping C, et al. Unique effects on hepatic function, lipid metabolism, bone and growth endocrine parameters of estetrol in combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015;20(6):463-75. doi: 10.3109/13625187.2015.1068934
  52. Klipping C, Duijkers I, Mawet M, et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone. Contraception. 2021;103(4):213-21. doi: 10.1016/j.contraception.2021.01.001
  53. Raps M, Helmerhorst F, Fleischer K, et al. Sex hormone-binding globulin as a marker for the thrombotic risk of hormonal contraceptives. J Thromb Haemost. 2012;10(6):992-7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04720.x
  54. Odlind V, Milsom I, Persson I, Victor A. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(6):482-90.
  55. Coelingh Bennink HJT, Verhoeven C, Zimmerman Y, et al. Pharmacodynamic effects of the fetal estrogen estetrol in postmenopausal women: results from a multiple-rising-dose study. Menopause. 2017;24(6):677-85. doi: 10.1097/GME.0000000000000823
  56. Gallez A, Blacher S, Maquoi E, et al. Estetrol Combined to Progestogen for Menopause or Contraception Indication Is Neutral on Breast Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(10):2486. doi: 10.3390/cancers13102486

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».