Митофагия при возраст-зависимой нейродегенерации

Обложка
  • Авторы: Сухоруков В.С.1,2, Егорова А.В.1,2, Романенко А.С.1,2, Рябова М.С.1,2, Красильникова А.П.3
  • Учреждения:
    1. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский центр неврологии и нейронаук
    2. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
    3. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»
  • Выпуск: Том 17, № 4 (2025)
  • Страницы: 64-71
  • Раздел: Обзоры
  • URL: https://journals.rcsi.science/2075-8251/article/view/365060
  • DOI: https://doi.org/10.32607/actanaturae.27674
  • ID: 365060

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Митохондриальная дисфункция является одним из патогенетических механизмов повреждения нейронов в процессе старения. Высокая энергетическая зависимость нервных клеток делает их особо уязвимыми для возраст-ассоциированных изменений, которые сопровождаются окислительным стрессом и нарушением энергетического метаболизма. Поддержание пула функциональных митохондрий регулируется митофагией, обеспечивающей утилизацию поврежденных органелл и препятствующей прогрессированию митохондриальной дисфункции. Старение головного мозга сопровождается снижением активности митофагических процессов, нарастанием митохондриальной дисфункции и увеличением риска развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В данном обзоре освещаются молекулярные и сигнальные пути митофагии, ее дисрегуляция при физиологическом и патологическом старении, что представляет особый интерес для выявления фармацевтических мишеней и разработки потенциальной терапии нейродегенеративных состояний.

Об авторах

Владимир Сергеевич Сухоруков

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский центр неврологии и нейронаук; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Email: Vsukhorukov@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0552-6939
Россия, Москва, 125367; Москва, 117513

Анна Валериевна Егорова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский центр неврологии и нейронаук; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: AV_Egorova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-7112-2556
SPIN-код: 9663-8645
Scopus Author ID: 57193900543
ResearcherId: HPH-7378-2023
Россия, Москва, 125367; Москва, 117513

Александр Сергеевич Романенко

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский центр неврологии и нейронаук; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Email: devlton@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-6349-6566
Россия, Москва, 125367; Москва, 117513

Мария Сергеевна Рябова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский центр неврологии и нейронаук; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Email: ryabovamarias@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-5596-7630
Россия, Москва, 125367; Москва, 117513

Анна Павловна Красильникова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

Email: anya.egorova.pavl@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-2258-6155
Россия, Москва, 119234

Список литературы

  1. Loeffler DA. Influence of Normal Aging on Brain Autophagy: A Complex Scenario. Front Aging Neurosci. 2019;11(49):1−16. doi: 10.3389/fnagi.2019.00049
  2. Hou Y, Dan X, Babbar M, et al. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease. Nat. Rev. Neurol. 2019;5:565−581. doi: 10.1038/s41582-019-0244-7
  3. Mishra E, Thakur MK. Alterations in hippocampal mitochondrial dynamics are associated with neurodegeneration and recognition memory decline in old male mice. Biogerontology. 2022;23(2):251−271. doi: 10.1007/s10522-022-09960-3
  4. Gleixner AM, Pulugulla SH, Pant DB, et al. Impact of aging on heat shock protein expression in the substantia nigra and striatum of the female rat. Cell Tissue Res. 2014;357(1):43−54. doi: 10.1007/s00441-014-1852-6
  5. Cai Q, Jeong YY. Mitophagy in Alzheimer’s Disease and Other Age-Related Neurodegenerative Diseases. Cell. 2020;9(1):150. doi: 10.3390/cells9010150
  6. Garza-Lombó C, Pappa A, Panayiotidis MI, Franco R. Redox homeostasis, oxidative stress and mitophagy. Mitochondrion. 2020;51:105−117. doi: 10.1016/j.mito.2020.01.002
  7. Лукьянова Л.Д. Сигнальные механизмы гипоксии. М.: РАН, 2019. 215 с.
  8. Oliver DMA, Reddy PH. Molecular Basis of Alzheimer’s Disease: Focus on Mitochondria. J. Alzheimer’s Dis. 2019;72(s1):S95–116. doi: 10.3233/jad-190048
  9. Lou G, Palikaras K, Lautrup S, et al. Mitophagy and Neuroprotection. Trends Mol. Med. 2020;26(1):8–20. doi: 10.1016/j.molmed.2019.07.002
  10. Jang JY, Blum A, Liu J, Finkel T. The role of mitochondria in aging. J. Clin. Invest. 2018;128(9):3662–3670. doi: 10.1172/jci120842
  11. Sukhorukov V, Voronkov D, Baranich T, et al. Impaired Mitophagy in Neurons and Glial Cells during Aging and Age-Related Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(19):10251. doi: 10.3390/ijms221910251
  12. Fivenson EM, Lautrup S, Sun N, et al. Mitophagy in neurodegeneration and aging. Neurochem. Int. 2017;109:202–209. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.007
  13. Freidlin IS, Mammedova JT, Strikova EA. The Role of Autophagy in Infections. Russ. J. Physiol. 2019;105(12):1486–1501. doi: 10.1134/s0869813919120057
  14. Kwon YT, Ciechanover A. The Ubiquitin Code in the Ubiquitin-Proteasome System and Autophagy. Trends Biochem. Sci. 2017;42(11):873–886. doi: 10.1016/j.tibs.2017.09.002
  15. Turco E, Savova A, Gere F, et al. Reconstitution defines the roles of p62, NBR1 and TAX1BP1 in ubiquitin condensate formation and autophagy initiation. Nat. Commun. 2021;12(1):5212. doi: 10.1038/s41467-021-25572-w
  16. Walker SA, Ktistakis NT. Autophagosome Biogenesis Machinery. J. Mol. Biol. 2020;432(8):2449–2461. doi: 10.1016/j.jmb.2019.10.027
  17. Nakatogawa H, Ichimura Y, Ohsumi Y. Atg8, a Ubiquitin-like Protein Required for Autophagosome Formation, Mediates Membrane Tethering and Hemifusion. Cell. 2007;130(1):165–178. doi: 10.1016/j.cell.2007.05.021
  18. Uemura T, Yamamoto M, Kametaka A, et al. A Cluster of Thin Tubular Structures Mediates Transformation of the Endoplasmic Reticulum to Autophagic Isolation Membrane. Mol. Cell. Biol. 2014;34(9):1695–1706. doi: 10.1128/mcb.01327-13
  19. Müller AJ, Proikas-Cezanne T. Function of human WIPI proteins in autophagosomal rejuvenation of endomembranes? FEBS Letters. 2015;589(14):1546–1551. doi: 10.1016/j.febslet.2015.05.008
  20. Dikic I, Elazar Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018;19(6):349–364. doi: 10.1038/s41580-018-0003-4
  21. Melia TJ, Lystad AH, Simonsen A. Autophagosome biogenesis: From membrane growth to closure. J Cell Biol. 2020;219(6): e202002085. doi: 10.1083/jcb.202002085
  22. Lamark T, Johansen T. Mechanisms of Selective Autophagy. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2021;37(1):143–169. doi: 10.1146/annurev-cellbio-120219-035530
  23. Vargas JNS, Wang C, Bunker E, et al. Spatiotemporal Control of ULK1 Activation by NDP52 and TBK1 during Selective Autophagy. Mol. Cell. 2019;74(2):347−362.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2019.02.010
  24. Yim WWY, Mizushima N. Lysosome biology in autophagy. Cell Discov. 2020;6(1):6. doi: 10.1038/s41421-020-0141-7
  25. Wang JL, Xu CJ. Astrocytes autophagy in aging and neurodegenerative disorders. Biomed. Pharmacother. 2020;122:109691. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109691
  26. Rambold AS, Lippincott-Schwartz J. Mechanisms of mitochondria and autophagy crosstalk. Cell Cycle. 2011;10(23):4032–4038. doi: 10.4161/cc.10.23.18384
  27. Wei Y, Liu M, Li X, et al. Origin of the Autophagosome Membrane in Mammals. Biomed, Res. Int. 2018;2018:1–9. doi: 10.1155/2018/1012789
  28. Kleele T, Rey T, Winter J, et al. Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature. 2021;593(7859):435–439. doi: 10.1038/s41586-021-03510-6
  29. Guan R, Zou W, Dai X, et al. Mitophagy, a potential therapeutic target for stroke. J. Biomed Sci. 2018;25(1):87. doi: 10.1186/s12929-018-0487-4
  30. Swerdlow NS, Wilkins HM. Mitophagy and the Brain. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(24):9661. doi: 10.3390/ijms21249661
  31. Skulachev VP, Vyssokikh MYu, Chernyak BV, et al. Six Functions of Respiration: Isn’t It Time to Take Control over ROS Production in Mitochondria, and Aging Along with It? Int. J. Mol. Sci. 2023;24(16):12540. doi: 10.3390/ijms241612540
  32. Bondy SC. Mitochondrial Dysfunction as the Major Basis of Brain Aging. Biomolecules. 2024;14(4):402. doi: 10.3390/biom14040402
  33. Liu YT, Sliter DA, Shammas MK, et al. Mt-Keima detects PINK1-PRKN mitophagy in vivo with greater sensitivity than mito-QC. Autophagy. 2021;17(11):3753–3762. doi: 10.1080/15548627.2021.1896924
  34. Rana A, Oliveira MP, Khamoui AV, et al. Promoting Drp1-mediated mitochondrial fission in midlife prolongs healthy lifespan of Drosophila melanogaster. Nature Commun. 2017;8(1):448. doi: 10.1038/s41467-017-00525-4
  35. Liang W, Moyzis AG, Lampert MA, et al. Aging is associated with a decline in Atg9b‐mediated autophagosome formation and appearance of enlarged mitochondria in the heart. Aging Cell. 2020;19(8):e13187. doi: 10.1111/acel.13187
  36. Tyrrell DJ, Blin MG, Song J, et al. Aging Impairs Mitochondrial Function and Mitophagy and Elevates Interleukin 6 Within the Cerebral Vasculature. J. Am. Heart Assoc. 2020;9(23):e017820. doi: 10.1161/jaha.120.017820
  37. Gaziev AI, Abdullaev S, Podlutsky A. Mitochondrial function and mitochondrial DNA maintenance with advancing age. Biogerontology. 2014;15(5):417–438. doi: 10.1007/s10522-014-9515-2
  38. Wood-Kaczmar A, Gandhi S, Yao Z, et al. PINK1 Is Necessary for Long Term Survival and Mitochondrial Function in Human Dopaminergic Neurons. Waldvogel H, editor. PLoS One. 2008;3(6):e2455. doi: 10.1371/journal.pone.0002455
  39. Qin YY, Pan SY, Dai JR, et al. Alleviation of ischemic brain injury by exercise preconditioning is associated with modulation of autophagy and mitochondrial dynamics in cerebral cortex of female aged mice. Exp. Gerontol. 2023;178:112226. doi: 10.1016/j.exger.2023.112226
  40. Dagda RK. Role of Mitochondrial Dysfunction in Degenerative Brain Diseases, an Overview. Brain Sci. 2018;8(10):178. doi: 10.3390/brainsci8100178
  41. Ma K, Zhang Z, Chang R, et al. Dynamic PGAM5 multimers dephosphorylate BCL-xL or FUNDC1 to regulate mitochondrial and cellular fate. Cell Death Differ. 2019;27(3):1036–1051. doi: 10.1038/s41418-019-0396-4
  42. Sulkshane P, Ram J, Thakur A, et al. Ubiquitination and receptor-mediated mitophagy converge to eliminate oxidation-damaged mitochondria during hypoxia. Redox Biology. 2021;45:102047. doi: 10.1016/j.redox.2021.102047
  43. Macdonald R, Barnes K, Hastings C, Mortiboys H. Mitochondrial abnormalities in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease: can mitochondria be targeted therapeutically? Biochem. Soc. Trans. 2018;46(4):891–909. doi: 10.1042/bst20170501
  44. Fiesel FC, Springer W. Disease relevance of phosphorylated ubiquitin (p-S65-Ub). Autophagy. 2015;11(11):2125–2126. doi: 10.1080/15548627.2015.1091912
  45. Wong YC, Holzbaur ELF. Autophagosome dynamics in neurodegeneration at a glance. J. Cell Sci. 2015;128(7):1259–1267. doi: 10.1242/jcs.161216
  46. Takanashi M, Li Y, Hattori N. Absence of Lewy pathology associated with PINK1 homozygous mutation. Neurology. 2016;86(23):2212–2213. doi: 10.1212/wnl.0000000000002744
  47. Ryan T, Bamm VV, Stykel MG, et al. Cardiolipin exposure on the outer mitochondrial membrane modulates α-synuclein. Nat. Commun. 2018;9(1):817. doi: 10.1038/s41467-018-03241-9
  48. Chung SY, Kishinevsky S, Mazzulli JR, et al. Parkin and PINK1 Patient iPSC-Derived Midbrain Dopamine Neurons Exhibit Mitochondrial Dysfunction and α-Synuclein Accumulation. Stem Cell Reports. 2016;7(4):664–677. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.08.012
  49. Bingol B, Tea JS, Phu L, et al. The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature. 2014;510(7505):370–375. doi: 10.1038/nature13418
  50. Bakula D, Scheibye-Knudsen M. MitophAging: Mitophagy in Aging and Disease. Front. Cell Dev. Biol. 2020;8(239). doi: 10.3389/fcell.2020.00239
  51. Reddy PH, Yin X, Manczak M, et al. Mutant APP and amyloid beta-induced defective autophagy, mitophagy, mitochondrial structural and functional changes and synaptic damage in hippocampal neurons from Alzheimer’s disease. Hum. Mol. Genet. 2018;27(14):2502–2516. doi: 10.1093/hmg/ddy154
  52. Fang EF, Hou Y, Palikaras K, et al. Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci. 2019;22(3):401–412. doi: 10.1038/s41593-018-0332-9
  53. Vaillant-Beuchot L, Mary A, Pardossi-Piquard R, et al. Accumulation of amyloid precursor protein C-terminal fragments triggers mitochondrial structure, function, and mitophagy defects in Alzheimer’s disease models and human brains. Acta Neuropathol. 2020;141(1):39–65. doi: 10.1007/s00401-020-02234-7
  54. Han Y, Wang N, Kang J, Fang Y. β-Asarone improves learning and memory in Aβ1-42-induced Alzheimer’s disease rats by regulating PINK1-Parkin-mediated mitophagy. Metab. Brain Dis. 2020;35(7):1109–1117. doi: 10.1007/s11011-020-00587-2
  55. Chen RH, Chen YH, Huang TY. Ubiquitin-mediated regulation of autophagy. J. Biomed. Sci. 2019;26(1):80. doi: 10.1186/s12929-019-0569-y
  56. Martín-Maestro P., Sproul A., Martinez H., et al. Autophagy Induction by Bexarotene Promotes Mitophagy in Presenilin 1 Familial Alzheimer’s Disease iPSC-Derived Neural Stem Cells. Mol. Neurobiol. 2019;56:8220−8236. doi: 10.1007/s12035-019-01665-y
  57. Yan J, Liu XH, Han MZ, et al. Blockage of GSK3β-mediated Drp1 phosphorylation provides neuroprotection in neuronal and mouse models of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2015;36(1):211–227. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.08.005
  58. Lee IH. Mechanisms and disease implications of sirtuin-mediated autophagic regulation. Exp. Mol. Med. 2019;51(9):1–11. doi: 10.1038/s12276-019-0302-7
  59. Meng H, Yan WY, Lei YH, et al. SIRT3 Regulation of Mitochondrial Quality Control in Neurodegenerative Diseases. Front. Aging Neurosci. 2019;11:313. doi: 10.3389/fnagi.2019.00313
  60. Srikanth V, Maczurek A, Phan T, et al. Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2011;32(5):763–777. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.016
  61. Sukhorukov VS, Mudzhiri NM, Voronkova AS, et al. Mitochondrial Disorders in Alzheimer’s Disease. Biochemistry (Moscow). 2021;86(6):667–679. doi: 10.1134/s0006297921060055
  62. Matheoud D, Sugiura A, Bellemare-Pelletier A, et al. Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell. 2016;166(2):314–327. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.039

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Сухоруков В.С., Егорова А.В., Романенко А.С., Рябова М.С., Красильникова А.П., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».