Ранние маркеры «тромботической опасности» при цереброваскулярной патологии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — патогенетически гетерогенная и сложная для диагностики группа состояний, при которых нарушения в системах гемореологии и гемостаза играют значимую роль, определяя риск ишемического инсульта (ИИ), его прогноз и ответ на реперфузионную и превентивную терапию. Недостаточно изучены лабораторные маркеры «тромботической опасности»: комплекс тромбин–антитромбин III (TAT), комплекс плазмин–α2-антиплазмин (PAP), тромбомодулин (TM) и соотношение активности тканевого активатора плазминогена (tPA) и его антагониста — ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) в качестве предикторов различных патогенетических подтипов ИИ. Не уточнён потенциал их значимости у пациентов в остром периоде ИИ.

Цель исследования — определение диагностической и прогностической роли основных маркеров «тромботической опасности» у пациентов с ЦВЗ.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование был включен 91 пациент с ИИ в острейшей стадии (45% — мужчины, медиана возраста — 62 года). В день поступления в стационар были определены базовые клинические (в том числе оценка выраженности неврологических нарушений по шкале NIHSS) и лабораторные показатели, а также вышеперечисленные маркеры «тромботической опасности» с помощью иммуноферментного анализа. ИИ был представлен тремя патогенетическими подтипами: атеротромботическим (n = 32), лакунарным (n = 27) и гемореологическим (n = 32), клинический исход которых оценивали через 10 сут по шкале NIHSS. В качестве группы сравнения были выбраны пациенты с хроническим течением ЦВЗ (n = 29; 34% — мужчины, медиана возраста — 55 лет).

Результаты. Плазменная концентрация практически всех исследованных биомаркеров значимо отличалась как при сравнении групп пациентов с ИИ и хроническими ЦВЗ, так и у пациентов с разными патогенетическими подтипами ИИ. С развитием ИИ оказались значимо ассоциированными 4 из 6 маркеров (PAI-1, PAP, TAT и отношение активности t-PA/PAI-1), причём по магнитуде связи наибольший вес имел комплекс ТАТ — отношение шансов 4,78 (95% ДИ 2,70–9,68). Потенциальную предикторную роль биомаркеров «тромботической опасности» в отношении исхода ИИ оценивали с помощью моделей линейной регрессии: наиболее значимым оказался также уровень комплекса ТАТ (p < 0,001). Уровень PAI-1 является наиболее чувствительным (0,969) в отношении атеротромботического ИИ, в то время как соотношение активности t-PA/PAI-1 (0,99) и уровень ТАТ (0,889) обладают хорошей предсказательной способностью для лакунарного ИИ.

Заключение. Расширение лабораторного арсенала маркерами «тромботической опасности» и использование их в качестве панели у пациентов с ИИ — потенциально перспективный инструмент определения риска ИИ, прогнозирования его функционального исхода и, возможно, ответа на реперфузионную терапию.

Об авторах

Маринэ Мовсесовна Танашян

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-5883-8119

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, зам. директора по научной работе, руководитель 1-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Евгений Витальевич Ройтман

Российский центр неврологии и нейронаук; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-3015-9317

д-р биол. наук, в. н. с., профессор каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80; Москва

Антон Алексеевич Раскуражев

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: rasckey@live.com
ORCID iD: 0000-0003-0522-767X

канд. мед. наук, с. н. с. 1-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Максим Алексеевич Домашенко

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0009-0000-3630-6130

канд. мед. наук, зав. каф. неврологии и нейрохирургии факультета фундаментальной медицины медицинского научно-образовательного института

Россия, Москва

Алла Анатольевна Шабалина

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-7393-0979

д-р мед. наук, в. н. с., рук. отд. лабораторной диагностики

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Андрей Сергеевич Мазур

Российский центр неврологии и нейронаук

Автор, ответственный за переписку.
Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-8960-721X

аспирант 1-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Список литературы

  1. Инсульт: инновационные технологии в лечении и профилактике. Руководство для врачей. 4-е издание / под ред. М.А. Пирадова, М.М. Танашян, М.Ю. Максимовой. М.; 2024. Piradov MA, Tanashyan MM, Maksimova MYu (eds.) Stroke: innovative technologies in treatment and prevention. A guide for physicians. 4th ed. Moscow; 2024. (In Russ.)
  2. Танашян М.М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;2(1):29–33. Tanashyan MM. Hemostasis, hemorheology, and the atrombotic activity of the vascular wall in angioneurology. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2007;2(1):29–33.
  3. Танашян М.М., Мазур А.С., Раскуражев А.А. и др. Интракраниальный атеросклероз: структура, клинические аспекты и факторы риска. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2025;19(1):5–13. Tanashyan MM, Mazur AS, Raskurazhev AA, et al. Intracranial atherosclerosis: structure, clinical aspects and risk factors. Annals of clinical and experimental neurology. 2025;19(1):5–13. doi: 10.17816/ACEN.1266
  4. Танашян М.М., Мазур А.С., Раскуражев А.А. Интракраниальный атеросклероз: современное состояние проблемы (обзор литературы). Артериальная гипертензия. 2024;30(4):354–363. Tanashyan MM, Mazur AS, Raskurazhev AA. Intracranial atherosclerosis: the current state of the problem (literature review). Arterial Hypertension. 2024;30(4):354–363. doi: 10.18705/1607-419X-2024-2425
  5. Zhao X, Yang S, Lei R, et al. Clinical study on the feasibility of new thrombus markers in predicting massive cerebral infarction. Front Neurol. 2023;13:942887. doi: 10.3389/fneur.2022.942887
  6. Mo J, Liang B, Cen J, et al. Plasma thrombin-antithrombin complex as a candidate biomarker for coronary slow flow. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1621655. doi: 10.3389/fcvm.2025.1621655
  7. Song P, Xie J, Li W, et al. Effect of plasma thrombin-antithrombin complex on ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2023;12(1):17. doi: 10.1186/s13643-023-02174-9
  8. Ambrus CM, Markus G. Plasmin-antiplasmin complex as a reservoir of fibrinolytic enzyme. Am J Physiol. 1960;199:491–494. doi: 10.1152/ajplegacy.1960.199.3.491
  9. Singh S, Saleem S, Reed GL. Alpha2-antiplasmin: the devil you don’t know in cerebrovascular and cardiovascular disease. Front Cardiovasc Med. 2020;7:608899. doi: 10.3389/fcvm.2020.608899
  10. Evensen LH, Folsom AR, Pankow JS et al. Hemostatic factors, inflammatory markers, and risk of incident venous thromboembolism: the multi‐ethnic study of atherosclerosis. J Thromb Haemost. 2021;19(7):1718–1728. doi: 10.1111/jth.15315
  11. Wiman B, Collen D. On the kinetics of the reaction between human antiplasmin and plasmin. Eur J Biochem. 1978;84(2):573–578. doi: 10.1111/j.1432-1033.1978.tb12200.x
  12. Martí-Fàbregas J, Borrell M, Cocho D, et al. Hemostatic markers of recanalization in patients with ischemic stroke treated with rt-PA. Neurology. 2005;65(3):366–370. doi: 10.1212/01.wnl.0000171704.50395.ba
  13. Zaharia AL, Tutunaru D, Oprea VD, et al. Thrombomodulin serum levels — a predictable biomarker for the acute onset of ischemic stroke. Curr Issues Mol Biol. 2024;46(1):677–688. doi: 10.3390/cimb46010044
  14. Tjärnlund-Wolf A, Brogren H, Lo EH, Wang X. Plasminogen activator inhibitor-1 and thrombotic cerebrovascular diseases. Stroke. 2012;43(10):2833–2839. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.622217
  15. Kim SH, Han SW, Kim EH, et al. Plasma fibrinolysis inhibitor levels in acute stroke patients with thrombolysis failure. J Clin Neurol. 2005;1(2):142. doi: 10.3988/jcn.2005.1.2.142
  16. Welsh P, Barber M, Langhorne P, et al. Associations of inflammatory and haemostatic biomarkers with poor outcome in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;27(3):247–253. doi: 10.1159/000196823
  17. Piazza O, Scarpati G, Cotena S, et al. Thrombin antithrombin complex and IL-18 serum levels in stroke patients. Neurol Int. 2010;2(1):1. doi: 10.4081/ni.2010.e1
  18. Zhu Z, Guo D, Jia Y, et al. Plasma thrombomodulin levels and ischemic stroke: a population-based prognostic cohort study. Neurology. 2022;99(9):e916–e924. doi: 10.1212/WNL.0000000000200783
  19. Dharmasaroja P, Dharmasaroja PA, Sobhon P. Increased plasma soluble thrombomodulin levels in cardioembolic stroke. Clin Appl Thromb. Hemost. 2012;18(3):289–293. doi: 10.1177/1076029611432744
  20. Olivot JM, Labreuche J, Aiach M, et al. Soluble thrombomodulin and brain infarction: case-control and prospective study. Stroke. 2004;35(8):1946– 1951. doi: 10.1161/01.STR.0000133340.37712.9b
  21. Johansson L, Jansson JH, Boman K, et al. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/ plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke. 2000;31(1):26–32. doi: 10.1161/01.STR.31.1.26
  22. Reed GL, Houng AK, Singh S, Wang D. α2-Antiplasmin: new insights and opportunities for ischemic stroke. Semin Thromb Hemost. 2017;43(2):191–199. doi: 10.1055/s-0036-1585077
  23. Faille D, Labreuche J, Meseguer E, et al. Endothelial markers are associated with thrombolysis resistance in acute stroke patients. Eur J Neurol. 2014;21(4):643–647. doi: 10.1111/ene.12369
  24. Székely EG, Orbán-Kálmándi R, Szegedi I, et al. Low α2-plasmin inhibitor antigen levels on admission are associated with more severe stroke and unfavorable outcomes in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:901286. doi: 10.3389/fcvm.2022.901286
  25. Szegedi I, Nagy A, Székely EG, et al. PAI‐1 5G/5G genotype is an independent risk of intracranial hemorrhage in post‐lysis stroke patients. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(11):2240–2250. doi: 10.1002/acn3.50923
  26. Xu X, Song Y, Cao W, et al. Alterations of hemostatic molecular markers during acute large vessel occlusion stroke. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e032651. doi: 10.1161/JAHA.123.032651
  27. Barakzie A, Jansen AJG, Ten Cate H, de Maat MPM. Coagulation biomarkers for ischemic stroke. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(4):100160. doi: 10.1016/j.rpth.2023.100160
  28. Jia WL, Jiang YY, Jiang Y, et al. Associations between admission levels of multiple biomarkers and subsequent worse outcomes in acute ischemic stroke patients. J Cereb Blood Flow Metab. 2024;44(5):742–756. doi: 10.1177/0271678X231214831
  29. Yamazaki M, Uchiyama S, Maruyama S. Alterations of haemostatic markers in various subtypes and phases of stroke. Blood Coagul Fibrinolysis. 1993;4(5):707–712.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Box-plot концентраций исследованных биомаркеров в зависимости от подгруппы; указаны только значимые отличия в попарных апостериорных сравнениях с применением поправки на множественные сравнения по методу Данна; данные представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей и разброса. ХЦВЗ — хроническое ЦВЗ; ГРИ — гемореологический ИИ; АТИ — атеротромботический ИИ; ЛИ — лакунарный ИИ.

Скачать (213KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Тепловая карта относительного уровня исследованных биомаркеров в зависимости от подгруппы.

Скачать (572KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Корреляционный анализ биомаркеров и динамики по шкале NIHSS в группе пациентов с ИИ; метод Спирмена, вычеркнуты корреляции с p > 0,05. ΔNIHSS = NIHSS (10-е сут.) — NIHSS (исх.).

Скачать (153KB)
Метаданные

© Танашян М.М., Ройтман Е.В., Раскуражев А.А., Домашенко М.А., Шабалина А.А., Мазур А.С., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».