Early markers of thrombotic hazard in cerebrovascular diseases

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Cerebrovascular disease (CVD) is a heterogeneous group of difficult-to-diagnose conditions in which hemorheological and hemostatic disorders significantly impact the risk of ischemic stroke (IS), as well as the prognosis and response to reperfusion therapy and preventive treatment. Laboratory thrombotic hazard markers, such as the thrombin-antithrombin III (TAT) complex, the plasmin-α2-antiplasmin (PAP) complex, thrombomodulin (TM), and the tissue plasminogen activator (tPA)/plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity ratio, have not been adequately evaluated as predictors of different IS subtypes. Their potential role in acute IS has also not been determined.

Aim. The study aimed to evaluate the diagnostic and predictive value of primary thrombotic hazard markers in patients with CVD.

Materials and methods. The retrospective study included 91 patients with acute IS (45% of men; median age: 62 years). At admission, primary clinical parameters were assessed, including a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score. Laboratory parameters and thrombotic hazard markers were also measured using an enzyme-linked immunosorbent assay. Three IS subtypes included large artery atherosclerosis (LAA)-related IS (n = 32), lacunar IS (n = 27), and hemorheological (small artery occlusion-related) IS (n = 32). The clinical outcomes were evaluated at day 10 using the NIHSS scale. A comparison group included patients with chronic CVD (n = 29; 34% men; median age: 55 years).

Results. The plasma levels of almost all study biomarkers differed significantly between patients with IS and chronic CVD, as well as between patients with different IS subtypes. Four of six markers (PAI-1, PAP, TAT, t-PA/PAI-1) were significantly associated with IS development, with TAT showing the strongest association (odds ratio: 4.78; 95% confidence interval: 2.70, 9.68). Linear regression models were used to evaluate the predictive value of thrombotic hazard biomarkers for IS outcomes, and TAT showed the most significant association in this case (p < 0.001). An analysis of the differential value of study biomarkers for different IS subtypes showed that PAI-1 was the most sensitive (0.969) marker for LAA-related IS, while t-PA/PAI-1 (0.99) and TAT (0.889) demonstrated high predictive value for lacunar IS.

Conclusion. Thrombotic hazard markers are a promising laboratory tool for evaluating IS risk and predicting functional outcomes and response to reperfusion therapy in patients with IS.

About the authors

Marine M. Tanashyan

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-5883-8119

Dr. Sci. (Med.), Professor, Full member of RAS, Deputy Director for Science, Head, 1st Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Eugene V. Roitman

Russian Center of Neurology and Neurosciences; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-3015-9317

Dr. Sci. (Biol.), leading researcher, Professor, Department of oncology, hematology and radiation therapy

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367; Moscow

Anton A. Raskurazhev

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: rasckey@live.com
ORCID iD: 0000-0003-0522-767X

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, 1st Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Maksim A. Domashenko

Lomonosov Moscow State University

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0009-0000-3630-6130

Cand. Sci. (Med.), Head, Neurology and neurosurgery department, Faculty of fundamental medicine

Russian Federation, Moscow

Alla A. Shabalina

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-7393-0979

Dr. Sci. (Med.), leading researcher, Head, Laboratory diagnostics department

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Andrey S. Mazur

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Author for correspondence.
Email: mazur@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-8960-721X

postgraduate student, 1st Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

References

  1. Инсульт: инновационные технологии в лечении и профилактике. Руководство для врачей. 4-е издание / под ред. М.А. Пирадова, М.М. Танашян, М.Ю. Максимовой. М.; 2024. Piradov MA, Tanashyan MM, Maksimova MYu (eds.) Stroke: innovative technologies in treatment and prevention. A guide for physicians. 4th ed. Moscow; 2024. (In Russ.)
  2. Танашян М.М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;2(1):29–33. Tanashyan MM. Hemostasis, hemorheology, and the atrombotic activity of the vascular wall in angioneurology. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2007;2(1):29–33.
  3. Танашян М.М., Мазур А.С., Раскуражев А.А. и др. Интракраниальный атеросклероз: структура, клинические аспекты и факторы риска. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2025;19(1):5–13. Tanashyan MM, Mazur AS, Raskurazhev AA, et al. Intracranial atherosclerosis: structure, clinical aspects and risk factors. Annals of clinical and experimental neurology. 2025;19(1):5–13. doi: 10.17816/ACEN.1266
  4. Танашян М.М., Мазур А.С., Раскуражев А.А. Интракраниальный атеросклероз: современное состояние проблемы (обзор литературы). Артериальная гипертензия. 2024;30(4):354–363. Tanashyan MM, Mazur AS, Raskurazhev AA. Intracranial atherosclerosis: the current state of the problem (literature review). Arterial Hypertension. 2024;30(4):354–363. doi: 10.18705/1607-419X-2024-2425
  5. Zhao X, Yang S, Lei R, et al. Clinical study on the feasibility of new thrombus markers in predicting massive cerebral infarction. Front Neurol. 2023;13:942887. doi: 10.3389/fneur.2022.942887
  6. Mo J, Liang B, Cen J, et al. Plasma thrombin-antithrombin complex as a candidate biomarker for coronary slow flow. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1621655. doi: 10.3389/fcvm.2025.1621655
  7. Song P, Xie J, Li W, et al. Effect of plasma thrombin-antithrombin complex on ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2023;12(1):17. doi: 10.1186/s13643-023-02174-9
  8. Ambrus CM, Markus G. Plasmin-antiplasmin complex as a reservoir of fibrinolytic enzyme. Am J Physiol. 1960;199:491–494. doi: 10.1152/ajplegacy.1960.199.3.491
  9. Singh S, Saleem S, Reed GL. Alpha2-antiplasmin: the devil you don’t know in cerebrovascular and cardiovascular disease. Front Cardiovasc Med. 2020;7:608899. doi: 10.3389/fcvm.2020.608899
  10. Evensen LH, Folsom AR, Pankow JS et al. Hemostatic factors, inflammatory markers, and risk of incident venous thromboembolism: the multi‐ethnic study of atherosclerosis. J Thromb Haemost. 2021;19(7):1718–1728. doi: 10.1111/jth.15315
  11. Wiman B, Collen D. On the kinetics of the reaction between human antiplasmin and plasmin. Eur J Biochem. 1978;84(2):573–578. doi: 10.1111/j.1432-1033.1978.tb12200.x
  12. Martí-Fàbregas J, Borrell M, Cocho D, et al. Hemostatic markers of recanalization in patients with ischemic stroke treated with rt-PA. Neurology. 2005;65(3):366–370. doi: 10.1212/01.wnl.0000171704.50395.ba
  13. Zaharia AL, Tutunaru D, Oprea VD, et al. Thrombomodulin serum levels — a predictable biomarker for the acute onset of ischemic stroke. Curr Issues Mol Biol. 2024;46(1):677–688. doi: 10.3390/cimb46010044
  14. Tjärnlund-Wolf A, Brogren H, Lo EH, Wang X. Plasminogen activator inhibitor-1 and thrombotic cerebrovascular diseases. Stroke. 2012;43(10):2833–2839. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.622217
  15. Kim SH, Han SW, Kim EH, et al. Plasma fibrinolysis inhibitor levels in acute stroke patients with thrombolysis failure. J Clin Neurol. 2005;1(2):142. doi: 10.3988/jcn.2005.1.2.142
  16. Welsh P, Barber M, Langhorne P, et al. Associations of inflammatory and haemostatic biomarkers with poor outcome in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;27(3):247–253. doi: 10.1159/000196823
  17. Piazza O, Scarpati G, Cotena S, et al. Thrombin antithrombin complex and IL-18 serum levels in stroke patients. Neurol Int. 2010;2(1):1. doi: 10.4081/ni.2010.e1
  18. Zhu Z, Guo D, Jia Y, et al. Plasma thrombomodulin levels and ischemic stroke: a population-based prognostic cohort study. Neurology. 2022;99(9):e916–e924. doi: 10.1212/WNL.0000000000200783
  19. Dharmasaroja P, Dharmasaroja PA, Sobhon P. Increased plasma soluble thrombomodulin levels in cardioembolic stroke. Clin Appl Thromb. Hemost. 2012;18(3):289–293. doi: 10.1177/1076029611432744
  20. Olivot JM, Labreuche J, Aiach M, et al. Soluble thrombomodulin and brain infarction: case-control and prospective study. Stroke. 2004;35(8):1946– 1951. doi: 10.1161/01.STR.0000133340.37712.9b
  21. Johansson L, Jansson JH, Boman K, et al. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/ plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke. 2000;31(1):26–32. doi: 10.1161/01.STR.31.1.26
  22. Reed GL, Houng AK, Singh S, Wang D. α2-Antiplasmin: new insights and opportunities for ischemic stroke. Semin Thromb Hemost. 2017;43(2):191–199. doi: 10.1055/s-0036-1585077
  23. Faille D, Labreuche J, Meseguer E, et al. Endothelial markers are associated with thrombolysis resistance in acute stroke patients. Eur J Neurol. 2014;21(4):643–647. doi: 10.1111/ene.12369
  24. Székely EG, Orbán-Kálmándi R, Szegedi I, et al. Low α2-plasmin inhibitor antigen levels on admission are associated with more severe stroke and unfavorable outcomes in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:901286. doi: 10.3389/fcvm.2022.901286
  25. Szegedi I, Nagy A, Székely EG, et al. PAI‐1 5G/5G genotype is an independent risk of intracranial hemorrhage in post‐lysis stroke patients. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(11):2240–2250. doi: 10.1002/acn3.50923
  26. Xu X, Song Y, Cao W, et al. Alterations of hemostatic molecular markers during acute large vessel occlusion stroke. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e032651. doi: 10.1161/JAHA.123.032651
  27. Barakzie A, Jansen AJG, Ten Cate H, de Maat MPM. Coagulation biomarkers for ischemic stroke. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(4):100160. doi: 10.1016/j.rpth.2023.100160
  28. Jia WL, Jiang YY, Jiang Y, et al. Associations between admission levels of multiple biomarkers and subsequent worse outcomes in acute ischemic stroke patients. J Cereb Blood Flow Metab. 2024;44(5):742–756. doi: 10.1177/0271678X231214831
  29. Yamazaki M, Uchiyama S, Maruyama S. Alterations of haemostatic markers in various subtypes and phases of stroke. Blood Coagul Fibrinolysis. 1993;4(5):707–712.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. A box plot of levels of study biomarkers by IS subgroup. Only significant differences in pairwise post hoc comparisons adjusted using the Dunn multiple comparison test are shown. The data are presented as the median, first and third quartiles, and range. CVD, cerebrovascular disease; IS, ischemic stroke; LAA, large artery atherosclerosis.

Download (342KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. A heat map of the relative levels of study biomarkers by subgroups.

Download (733KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. A correlation analysis of biomarkers and NIHSS changes in a group of patients with IS using Spearman rank-order correlation coefficient. Correlations with p > 0.05 were excluded. ΔNIHSS = NIHSS (day 10) − NIHSS (baseline).

Download (194KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Tanashyan M.M., Roitman E.V., Raskurazhev A.A., Domashenko M.A., Shabalina A.A., Mazur A.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».