Активность глюкоцереброзидазы и уровень α-синуклеина в крови у пациентов с GBA1-ассоциированной болезнью Паркинсона и бессимптомных носителей мутаций в гене GBA1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Мутации в гене GBA1, кодирующем лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (GCase), являются наиболее распространённым генетическим фактором риска развития болезни Паркинсона (БП), в основе патогенеза которой лежит гибель дофаминергических нейронов чёрной субстанции головного мозга, ассоциированная с агрегацией белка α-синуклеина. Однако не у всех носителей мутаций в гене GBA1 развивается БП в течение жизни.

Целью настоящего исследования являлась оценка активности GCase и уровня α-синуклеина в CD45+-клетках в крови пациентов с БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA1 (GBA-БП), бессимптомных носителей мутаций в гене GBA1 (GBA-носители) и пациентов со спорадической формой БП (сБП), а также корреляции между изучаемыми параметрами в исследуемых группах.

Материалы и методы. В исследование включены пациенты с GBA-БП (n = 25) и сБП (n = 147), GBA-носители (n = 16). Контрольную группу составили здоровые лица (n = 154). Уровень α-синуклеина в CD45+-клетках определяли путём иммуноферментного анализа, активность GCase в сухом пятне крови — высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандем-масс-спектрометрией.

Результаты. Выявлен повышенный уровень белка α-синуклеина в CD45+-клетках крови в группе пациентов с GBA-БП, сБП, а также GBA-носителей по сравнению с контролем (p = 0,0043; p = 0,0002; p = 0,032 соответственно). Активность GCase была снижена у пациентов с GBA-БП и GBA-носителей по сравнению с пациентами с сБП (p = 0,0003; p = 0,003 соответственно) и контролем (p < 0,0001; p < 0,0001 соответственно). Однако обратная корреляция уровня α-синуклеина и активности GCase наблюдалась только у пациентов с GBA-БП, но не у GBA-носителей.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о возможной функциональной взаимосвязи между активностью GCase и метаболизмом белка α-синуклеина при БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA1.

Об авторах

Антон Константинович Емельянов

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: e_anton_gen@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3249-7889

канд. биол. наук, с. н. с. лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; с. н. с. лаб. медицинской генетики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург

Татьяна Сергеевна Усенко

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: u.tatiana86@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5132-2283

канд. биол. наук, с. н. с. лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; с. н. с. лаб. нанотехнологий ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург

Алена Эдуардовна Копытова

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Сургутский государственный университет

Email: kopytovaalena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6557-0253

канд. биол. наук, м. н. с. лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; м. н. с. лаб. молекулярной биологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; м. н. с. Медицинского института Сургутского государственного университета

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург; Сургут

Ирина Валентиновна Милюхина

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой РАН

Email: milyukhinaiv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6433-542X

канд. мед. наук, руководитель Центра нейродегенеративных заболеваний Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН; с. н. с. лаб. медицинской генетики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Алла Аркадьевна Тимофеева

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: timmma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1661-7753

канд. мед. наук, доцент, руководитель Центра экстрапирамидных заболеваний кафедры неврологии

Россия, Санкт-Петербург

Анастасия Игоревна Безрукова

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: bz.nastya96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3939-0758

лаборант-исследователь лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; м.н.с. лаб. медицинской генетики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург

Дарья Геннадьевна Кулабухова

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: kulabuhovadarya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9700-0095

анд. биол. наук, стажер-исследователь лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; м. н. с. медицинской генетики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург

Галина Викторовна Байдакова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: gb2003@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8806-5287

канд. биол. наук, в. н. с. лаб. наследственных болезней обмена веществ 

Россия, Москва

Михаил Андреевич Николаев

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: almaflex@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1952-4678

м. н. с. лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; м. н. с. лаб. медицинской генетики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург

Анна Олеговна Лавринова

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»

Email: lavrinova.anna@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-2824-5762

м. н. с. лаб. молекулярной генетики человека 

Россия, Гатчина

Анастасия Владимировна Кудреватых

Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой РАН

Email: kudrevatykh91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1706-1718

канд. мед. наук, врач-невролог Центра нейродегенеративных заболеваний 

Россия, Санкт-Петербург

Александр Сергеевич Журавлев

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Сургутский государственный университет

Email: rigold988@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8495-5581

лаборант-исследователь лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; м.н.с. лаб. медицинской генетики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; лаборант-исследователь Медицинского института Сургутского государственного университета

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург;

Екатерина Юрьевна Захарова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: doctor.zakharova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7938-7196

д-р мед. наук, зав. лаб. наследственных болезней обмена веществ 

Россия, Москва

Софья Николаевна Пчелина

Петербургский институт ядерной физики имени Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: sopchelina@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7431-6014

д-р биол. наук, зав. лаб. молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ; зав. отделом молекулярно-генетических и нанобиологических технологий ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; в. н. с. отдела биохимии Института экспериментальной медицины

Россия, Гатчина; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Balestrino R., Schapira A.H.V. Parkinson disease. Eur. J. Neurol. 2020;27(1):27–42. doi: 10.1111/ene.14108
  2. Lill C.M. Genetics of Parkinson’s disease. Mol. Cell. Probes. 2016;30(6):386–396. doi: 10.1016/J.MCP.2016.11.001
  3. Do J., McKinney C., Sharma P., Sidransky E. Glucocerebrosidase and its relevance to Parkinson disease. Mol. Neurodegener. 2019;14(1):36. doi: 10.1186/S13024-019-0336-2
  4. Sidransky E., Nalls M.A., Aasly J.O. et al. Multi-center analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease. N. Engl. J. Med. 2009;361(17):1651–1661. doi: 10.1056/NEJMOA0901281
  5. Emelyanov A.K., Usenko T.S,. Tesson C. et al. Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set. Neurobiol. Aging. 2018;71:267.e7–267.e10. doi: 10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2018.06.027
  6. Horowitz M., Pasmanik-Chor M., Ron I., Kolodny E.H. The enigma of the E326K mutation in acid β-glucocerebrosidase. Mol. Genet. Metab. 2011;104(1-2):35–38. doi: 10.1016/J.YMGME.2011.07.002
  7. Montfort M., Chabás A., Vilageliu L., Grinberg D. Functional analysis of 13 GBA mutant alleles identified in Gaucher disease patients: pathogenic changes and “modifier” polymorphisms. Hum. Mutat. 2004;23(6):567–575. doi: 10.1002/HUMU.20043
  8. Alcalay R.N., Levy O.A., Waters C.C. et al. Glucocerebrosidase activity in Parkinson’s disease with and without GBA mutations. Brain. 2015;138(Pt 9):2648–2658. doi: 10.1093/BRAIN/AWV179
  9. Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G. et al. Oligomeric α-synuclein and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson’s disease. Neurosci. Lett. 2017;636:70–76. doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.039
  10. Kopytova A.E., Usenko T.S., Baydakova G.V. et al. Could blood hexosylsphingosine be a marker for Parkinson’s disease linked with GBA1 mutations? Mov. Disord. 2022;37(8):1779–1781. doi: 10.1002/MDS.29132
  11. Mazzulli J.R., Xu Y.H, Sun Y. et al. Gaucher disease glucocerebrosidase and α-synuclein form a bidirectional pathogenic loop in synucleinopathies. Cell. 2011;146(1):37–52. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.001
  12. Fredriksen K., Aivazidis S., Sharma K. et al. Pathological α-syn aggregation is mediated by glycosphingolipid chain length and the physiological state of α-syn in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021;118(50)e2108489118. doi: 10.1073/PNAS.2108489118/-/DCSUPPLEMENTAL
  13. Yap T.L., Velayati A., Sidransky E,. Lee J.C. Membrane-bound α-synuclein interacts with glucocerebrosidase and inhibits enzyme activity. Mol. Genet. Metab. 2013;108(1):56–64. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.11.010
  14. Mus L., Siani F., Giuliano C. et al. Development and biochemical characterization of a mouse model of Parkinson’s disease bearing defective glucocerebrosidase activity. Neurobiol. Dis. 2019;124:289–296. doi: 10.1016/j.nbd.2018.12.001
  15. Avenali M., Cerri S., Ongari G. et al. Profiling the biochemical signature of GBA‐related Parkinson’s disease in peripheral blood mononuclear cells. Mov. Disord. 2021;36(5):1267–1272. doi: 10.1002/mds.28496
  16. Emelyanov A., Usenko T., Nikolaev M. et al. Increased α-synuclein level in CD45+ blood cells in asymptomatic carriers of GBA mutations. Mov. Disord. 2021;36(8):1997–1998. doi: 10.1002/MDS.28688
  17. Fernandes H.J.R., Hartfield E.M., Christian H.C. et al. ER stress and autophagic perturbations lead to elevated extracellular α-synuclein in GBA-N370S Parkinson’s iPSC-derived dopamine neurons. Stem. Cell Reports. 2016;6(3):342–356. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.01.013
  18. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992;55(3):181–184. doi: 10.1136/JNNP.55.3.181
  19. Postuma R.B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015;30(12):1591–1601. doi: 10.1002/MDS.26424
  20. Abdelkarim H., Marshall M.S., Scesa G. et al. α-Synuclein interacts directly but reversibly with psychosine : implications for α-synucleinopathies. Sci. Rep. 2018;8(1)12462. doi: 10.1038/s41598-018-30808-9
  21. Zunke F., Moise A.C., Belur N.R. et al. Reversible conformational conversion of α-synuclein into toxic assemblies by glucosylceramide. Neuron. 2018;97(1):92–107.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.012
  22. Bellomo G., De Luca C.M.G., Paoletti F.P. et al. α-Synuclein seed amplification assays for diagnosing synucleinopathies: the way forward. Neurology. 2022;99(5):195–205. doi: 10.1212/WNL.0000000000200878
  23. Shahnawaz M., Mukherjee A., Pritzkow S. et al. Discriminating α-synuclein strains in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Nature. 2020;578(7794):273–277. doi: 10.1038/s41586-020-1984-7
  24. Alcalay R.N., Wolf P., Chiang M.S.R. et al. Longitudinal measurements of glucocerebrosidase activity in Parkinson’s patients. Ann. Clin. Transl Neurol. 2020;7(10):1816–1830. doi: 10.1002/ACN3.51164
  25. Abd Elhadi S., Grigoletto J., Poli M.et al. α-Synuclein in blood cells differentiates Parkinson’s disease from healthy controls. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2019;6(12):2426–2436. doi: 10.1002/acn3.50944
  26. Fuchs J., Tichopad A., Golub Y. et al. Genetic variability in the SNCA gene influences alpha-synuclein levels in the blood and brain. FASEB J. 2008;22(5):1327–1334. doi: 10.1096/fj.07-9348com
  27. Miki Y., Shimoyama S., Kon T. et al. Alteration of autophagy-related proteins in peripheral blood mononuclear cells of patients with Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging. 2018;63:33–43. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.11.006
  28. Barbour R., Kling K., Anderson J.P. et al. Red blood cells are the major source of alpha-synuclein in blood. Neurodegener. Dis. 2008;5(2):55–59. doi: 10.1159/000112832
  29. Schmitt I., Kaut O., Khazneh H. et al. (2015) L-DOPA increases α-synuclein DNA methylation in Parkinson’s disease patients in vivo and in vitro. Mov. Disord. 30(13):1794–1801. doi: 10.1002/mds.26319

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Корреляция между уровнем α-синуклеина в CD45+-клетках и активностью GСase в крови пациентов групп все_GBA-БП (A; n = 25), GBA-БП (В; n = 15), GBA-носителей (С; n = 15), сБП (D; n = 40) и группы контроля (E; n = 68). По осям абсцисс — уровень α-синуклеина, нг/мл, по осям ординат — активность GСase, мМ/л в час.

Скачать (557KB)
Метаданные

© Емельянов А.К., Усенко Т.С., Копытова А.Э., Милюхина И.В., Тимофеева А.А., Безрукова А.И., Кулабухова Д.Г., Байдакова Г.В., Николаев М.А., Лавринова А.О., Кудреватых А.В., Журавлев А.С., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».