Клиническое секвенирование экзома у пациентов с недифференцированной общей задержкой развития и интеллектуальными нарушениями

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Каждое пятое расстройство развития нервной системы диагностируется только с помощью массового параллельного секвенирования.

Цель статьи — представить опыт применения клинического секвенирования экзома у детей с недифференцированной общей задержкой развития и интеллектуальными нарушениями.

Материалы и методы. Обследованы 33 пациента (19 мальчиков и 14 девочек) в возрасте 4,5 ± 2,4 года с общей задержкой развития и интеллектуальными нарушениями. Изучены данные клинико-генеалогического анамнеза, неврологический статус, результаты нейропсихологической диагностики и клинического секвенирования экзома.

Результаты. Эффективность клинического секвенирования экзома в данной выборке детей составила 39,4% (мутации в генах MECP2, WDR45, SYNJ1, ADAR, PMM2, SHANK3, KMT5B, UBE3A, PTPN11, CTNNB1, MTOR). Патогенные варианты были значительно более распространены среди пациентов с задержкой моторного развития — 53,8% пациентов (p < 0,05). Наиболее часто диагностировались инсомнические расстройства (46,2%), расстройства аутистического спектра (38,5%), регресс развития (38,5%) и эпилепсия (38,5%). Генетические заболевания чаще обнаруживались у девочек.

Заключение. Результаты исследования позволяют предположить, что около 40% пациентов с общей задержкой развития и интеллектуальными нарушениями имели генетические заболевания, следовательно, такие пациенты должны быть дообследованы с проведением молекулярно-генетических анализов.

Об авторах

Дмитрий Витальевич И

КГАНОУ «Хабаровский центр развития психологии и детства «Псилогия»; ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: i.dmitry@psylogia.ru
ORCID iD: 0000-0002-9967-0279
SPIN-код: 3332-5052
Scopus Author ID: 57226670660
ResearcherId: AAE-2838-2022

к.м.н., зам. генерального директора по научно-исследовательской и медицинской деятельности, врач-невролог, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии

Россия, Хабаровск; Хабаровск

Виктория Александровна Иокша

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет»

Email: vioksha980@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7548-3831

студент педиатрического факультета

Россия, Хабаровск

Татьяна Николаевна Проскокова

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет»

Email: proskokova2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5209-2440

д.м.н., доцент, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии

Россия, Хабаровск

Список литературы

  1. Vissers L.E., Gilissen C., Veltman J.A. Genetic studies in intellectual disability and related disorders. Nat. Rev. Genet. 2016;17(1):9–18. doi: 10.1038/nrg3999
  2. Helbig K.L., Farwell Hagman K.D., Shinde D.N. et al. Diagnostic exome sequencing provides a molecular diagnosis for a significant proportion of patients with epilepsy. Genet. Med. 2016;18:898–905. doi: 10.1038/gim.2015.186
  3. Deciphering Developmental Disorders Study. Large-scale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature. 2015;519:223–228. doi: 10.1038/nature14135
  4. Iossifov I., O’Roak B.J., Sanders S.J. et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014;515:216–221. doi: 10.1038/nature13908
  5. Kvarnung M., Nordgren A. Intellectual disability & rare disorders: a diagnostic challenge. Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1031:39–54. doi: 10.1007/978-3-319-67144-4_3
  6. Hatton C., Emerson E., Glover G. et al. People with learning disabilities in England 2013. London; 2014.
  7. Leonard H., Glasson E., Nassar N. et al. Autism and intellectual disability are differentially related to sociodemographic background at birth. PLoS One. 2011;6(3):e17875. doi: 10.1371/journal.pone.0017875
  8. Rainger J.K., Bhatia S., Bengani H. et al. Disruption of SATB2 or its long-range cis-regulation by SOX9 causes a syndromic form of Pierre Robin sequence. Hum. Mol. Genet. 2014;23(10):2569–2579. doi: 10.1093/hmg/ddt647
  9. Talkowski M.E., Maussion G., Crapper L. et al. Disruption of a large intergenic noncoding RNA in subjects with neurodevelopmental disabilities. Am. J. Hum. Genet. 2012;91(6):1128–1134. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.10.016
  10. Deciphering Developmental Disorders study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017;542:433–438. doi: 10.1038/nature21062
  11. Gilissen C., Hehir-Kwa J.Y., Thung D.T. et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014;511(7509):344–347. doi: 10.1038/nature13394
  12. de Ligt J., Willemsen M.H., van Bon B.W. et al. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N. Engl. J. Med. 2012;367(20):1921–1929. doi: 10.1056/NEJMoa1206524
  13. Rauch A., Wieczorek D., Graf E. et al. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet. 2012;380(9854):1674–1682. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61480-9
  14. Анисимова И.В. Анализ структуры задержки психического развития и умственной отсталости среди пациентов Медико-генетического научного центра. Медицинская генетика. 2021;20(5):15–25. Anisimova I.V. Analysis of the structure of developmental delay and intellectual disability among patients of the Research Centre for Medical Genetics. Medical Genetics. 2021;20(5):15–25. (In Russ.). doi: 10.25557/2073-7998.2021.05.15-25
  15. Chiurazzi P., Pirozzi F. Advances in understanding — genetic basis of intellectual disability. F1000Res. 2016;5:F1000 Faculty Rev-599. doi: 10.12688/f1000research.7134.1
  16. Harripaul R., Noor A., Ayub M., Vincent J.B. The use of next-generation sequencing for research and diagnostics for intellectual disability. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2017;7(3):a026864. doi: 10.1101/cshperspect.a026864
  17. Grozeva D., Carss K., Spasic-Boskovic O. et al. Targeted next-generation sequencing analysis of 1,000 individuals with intellectual disability. Hum. Mutat. 2015;36(12):1197–1204. doi: 10.1002/humu.22901
  18. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015;17:405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  19. Orrico A., Lam C., Galli L. et al. MECP2 mutation in male patients with non-specific X-linked mental retardation. FEBS Lett. 2000;481(3):285–288. doi: 10.1016/s0014-5793(00)01994-3
  20. Klauck S.M., Lindsay S., Beyer K.S. et al. A mutation hot spot for nonspecific X-linked mental retardation in the MECP2 gene causes the PPM-X syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2002;70(4):1034–1037. doi: 10.1086/339553
  21. Rice G., Kasher P., Forte G. et al. Mutations in ADAR1 cause Aicardi–Goutières syndrome associated with a type I interferon signature. Nat. Genet. 2012;44:1243–1248. doi: 10.1038/ng.2414
  22. Kjaergaard S., Schwartz M., Skovby F. Congenital disorder of glycosylation type Ia (CDG-Ia): phenotypic spectrum of the R141H/F119L genotype. Arch. Dis. Child. 2001;85(3):236–239. doi: 10.1136/adc.85.3.236
  23. van Ommen C.H., Peters M., Barth P.G. et al. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1a: a variant phenotype with borderline cognitive dysfunction, cerebellar hypoplasia, and coagulation disturbances. J. Pediatr. 2000;136(3):400–403. doi: 10.1067/mpd.2000.103503
  24. Sadikovic B., Fernandes P., Zhang V.W. et al. Mutation Update for UBE3A variants in Angelman syndrome. Hum. Mutat. 2014;35(12):1407–1417. doi: 10.1002/humu.22687
  25. Wink L.K., Fitzpatrick S., Shaffer R. et al. The neurobehavioral and molecular phenotype of Angelman syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2015; 167A(11):2623–2628. doi: 10.1002/ajmg.a.37254
  26. Huppke P., Laccone F., Krämer N. et al. Rett syndrome: analysis of MECP2 and clinical characterization of 31 patients. Hum. Mol. Genet. 2000;9(9):1369–1375. doi: 10.1093/hmg/9.9.1369
  27. Stefanski A., Calle-López Y., Leu C. et al. Clinical sequencing yield in epilepsy, autism spectrum disorder, and intellectual disability: a systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2021;62:143–151. doi: 10.1111/epi.16755
  28. Aspromonte M.C., Bellini M., Gasparini A. et al. Characterization of intellectual disability and autism comorbidity through gene panel sequencing. Hum. Mutat. 2020;41(6):1183. doi: 10.1002/humu.24012
  29. Srivastava S., Love-Nichols J.A., Dies K.A. et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet. Med. 2019;21(11):2413–2421. doi: 10.1038/s41436-019-0554-6
  30. Levchenko O., Dadali E.L., Bessonova L. et al. Exome sequencing of 100 patients with intellectual disability. Eur. J. Hum. Genet. 2019;27(S2):1390–1391.
  31. Levchenko O., Dadali E., Bessonova L. et al. Complex diagnostics of non-specific intellectual developmental disorder. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(14):7764. doi: 10.3390/ijms23147764

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© И Д.В., Иокша В.А., Проскокова Т.Н., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».