Том 24, № 6 (2022)

Обоснование. Недавние достижения в области таргетной химиотерапии привели к улучшению исходов у пациенток с раком молочной железы (РМЖ) и снижению общей смертности. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) используется для уменьшения степени инвазии и процессов диссеминации в организме у онкологических пациентов. Традиционный подход с помощью оценки серийной эхокардиографии выявляет значительные изменения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и обеспечивает ограниченную прогностическую чувствительность и специфичность при непрерывном кардиомониторинге. Алгоритмы оценки состояния сердечно-сосудистой системы (ССС), предложенные в мировой литературе, включают оценку ФВ ЛЖ, тканевую допплерографию (ТД) и определение уровней сывороточных биомаркеров. Однако применение данного подхода в клинической рутинной практике ограничено из-за низкой экономической эффективности и осведомленности врачей.

Цель. Провести комплексную оценку показателей систолической и диастолической функции, деформации, тканевой гармоники миокарда и уровней кардиоспецифических биомаркеров в качестве инструмента прогнозирования и стратификации риска кардиотоксичности, ассоциированной с химиотерапией.

Материалы и методы. В проспективное наблюдательное исследование включены 72 пациентки с подтвержденным диагнозом РМЖ во время проведения НАХТ, которым проведена комплексная оценка ССС в ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» в качестве непрерывного кардиомониторинга в период с марта 2021 по февраль 2022 г., средний возраст всех пациенток составил 47,9±11,9 года, стадии опухолевого процесса варьировали между I и IV. Клинические методы исследования включали в себя сбор клинико-анамнестических данных и последовательный анализ эхокардиографических параметров, а также уровень сывороточных биомаркеров. Всем пациентам проводились 2D- и М-режимы эхокардиографии, импульсно-волновая допплерография для определения скорости кровотока через митральный клапан и ТД для правого и левого желудочков в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографистов (ASE). Согласно клиническим рекомендациям ASE оценена систолическая и диастолическая функция ЛЖ. Пиковая продольная деформация ЛЖ и левого предсердия (ЛП) в различных проекциях проанализирована с помощью рабочей станции Qlab (Philips Qlab, версия 10.5, CMQ; Philips Healthcare, Ботелл, Вашингтон, США). Также проводился анализ сывороточных уровней кардиоспецифических биомаркеров, таких как мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) и белок ST-2 (стимулирующий фактор роста). Кровь натощак использовали для определения уровня растворимого ST-2 и NT-proBNP до проведения НАХТ, на промежуточном и конечном этапе. Уровень растворимого ST-2 измеряли с использованием метода ELISA (R/D Systems, Миннеаполис, Миннесота) и NT-proBNP с использованием метода электрохемилюминесцентного иммуноанализа (Elecsys proBNP, Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана) в соответствии с инструкциями производителя.

Результаты. В нашем исследовании мы оценили ранние изменения миокарда ЛЖ во время проведения НАХТ у пациенток с РМЖ. Уровень содержания обоих маркеров начинает увеличиваться уже во время проведения НАХТ с последующим увеличением после окончания терапии. Так, NT-proBNP с 74,4±25 пг/мл увеличился до 98,9±22 пг/мл на промежуточном этапе и до 110,7±21 пг/мл на конечном этапе. ST-2 увеличился с 25±4,5 нг/мл до 29±3 нг/мл и 31±3 нг/мл. У части (24%) пациентов на конечном этапе обследования уровень NT-ProBNP имел патологические значения и превышал 124 пг/мл. По-другому обстоит дело с ФВ ЛЖ – которая в 1-й группе снижалась на 11%, а во 2-й группе – всего лишь на 6%, но тем не менее значимо. Показатели диастолической функции ЛЖ страдают на фоне приема НАХТ, основными показателями, увеличившимися после НАХТ, оказались объемы ЛП в обеих группах, отношение Е/А и фракция систолического наполнения. Ранняя диастолическая скорость по боковой стенке достоверно уменьшалась только в группе с чрезмерным повышением NT-proBNP после НАХТ. Также представлены результаты изменения показателей деформации миокарда ЛЖ и ЛП до и после НАХТ. Мы наблюдаем значимое ухудшение показателей общей деформации миокарда и деформацию при различных позициях после НАХТ. При анализе сывороточных биомаркеров процент прироста NT-proBNP коррелировал с ухудшением ФВ ЛЖ (коэффициент Спирмана -0,34, р<0,05). Ухудшение по биомаркеру NT-proBNP более 10% имеет прогностическое значение выраженной кардиотоксичности НАХТ с χ²=7,17, р=0,008. При множественной регрессии получена модель, где сочетание указанных показателей имело статистическое значение. Степень изменения маркера ST-2 имела достоверные корреляционные связи со степенью изменения конечно-систолического объема (КСО), объема ЛП, общей продольной деформации, деформации и скорости деформации при 4- и 2-камерном исследовании, а также скорости деформации ЛП. Все 72 пациентки с РМЖ исходно до проведения НАХТ имели сохранную систолическую функцию ЛЖ. Во время НАХТ на этапе промежуточного исследования отмечается увеличение индекса КСО (р=0,02 по сравнению с исходным значением), сразу после окончания курса НАХТ наблюдалось дальнейшее прогрессирование индекса КСО (р=0,006 по сравнению с исходным значением). ФВ при промежуточном исследовании снизилась на 4,5% и после окончания НАХТ – на 8,3%.

Заключение. На основании наших результатов, принимая во внимание всю популяцию пациентов, НАХТ, несомненно, вызывает изменения систолической и диастолической функции, снижение скоростных показателей стенок и показателей деформации миокарда ЛЖ и ЛП, увеличение уровней сывороточных биомаркеров. Наиболее чувствительным и специфичным маркером субклинической дисфункции миокарда ЛЖ являются показатели диастолической функции и деформации миокарда ЛЖ и ЛП, также уровень сывороточных биомаркеров – NT-proBNP и ST-2. Многообразие клинических проявлений кардиотоксичности, длительный период скрытого течения и прогрессирующий характер заболевания подчеркивают необходимость раннего скрининга и продолжительного динамического наблюдения за пациентами после химиотерапии. Данный алгоритм комплексной оценки ССС может стать более широко используемым неинвазивным методом и эффективным инструментом в прогнозировании высокого риска кардиотоксичности.

Основной целью работы является улучшение результатов лечения диссеминированного неоперабельного рака щитовидной железы путем персонализированного подбора таргетных препаратов. Знание генных мутаций при выборе препарата позволит в дальнейшем улучшить выживаемость пациентов с редкими мутациями. Несмотря на небольшую выборку пациентов, определение мутации вне зависимости от локализации и корзинные исследования позволят в будущем не дожидаться результатов на протяжении десятка лет, а использовать результаты терапии в настоящий момент у редкой категории пациентов. Корзинные исследования дают возможность редким пациентам персонализированно подобрать препарат относительно мутаций в опухолевой ткани, независимо от пораженного органа.

Рак-ассоциированный тромбоз является сегодня значимой проблемой как для онкологов, так и сосудистых хирургов. У пациентов со злокачественными новообразованиями частота возникновения симптомных венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в 4–7 раз выше, чем в общей популяции. Наличие отдаленных метастазов при солидных опухолях повышает риск венозных тромбозов. Наиболее часто ВТЭО развиваются при раке поджелудочной железы и раке желудка. Химиотерапия увеличивает риск развития ВТЭО. Для лечения ВТЭО у больных при проведении химиотерапии используют низкомолекулярные гепарины и прямые оральные антикоагулянты. Результаты исследования СARAVAGGIO продемонстрировали, что апиксабан не уступает дальтепарину в лечении ВТЭО у больных активным раком и не увеличивает риск кровотечений. Перед началом химиотерапии необходимо оценить риск развития ВТЭО, используя шкалу Khorana. Амбулаторным пациентам с раком высокого риска (оценка по шкале Khorana >2 до начала нового режима системной химиотерапии) может быть назначена тромбопрофилактика низкомолекулярным гепарином. Представляется перспективной идея использования прямых оральных антикоагулянтов, но пока это за рамками одобренных показаний.

Обоснование. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей является не только одним из наиболее частых, но и потенциально излечимым заболеванием в 85–90% случаев. Обратной стороной высокой эффективности современных протоколов лечения является их токсичность. Несмотря на то что токсические влияния химиотерапии на кожу и слизистые оболочки не являются жизнеугрожающими, требуется проведение сопроводительной терапии, направленной на предотвращение присоединения инфекционных осложнений, которые удлиняют пребывание больного в стационаре, требуют назначения антибактериальной, противогрибковой, а в ряде случаев – противовирусной терапии.

Цель. Изучить проявления токсичности со стороны кожи и слизистых оболочек при лечении ОЛЛ по программе ALL IC-BFM 2002.

Материалы и методы. В исследование включены 119 больных детского возраста с впервые установленным диагнозом ОЛЛ, проходивших лечение по программе ALL IC-BFM 2002. Анализ токсичности проводился на каждом этапе программного лечения согласно рекомендациям Национального института рака США (National Cancer Institute, USA, 2-й пересмотр).

Результаты. При проведении программы ALL IC-BFM 2002 наиболее часто кожно-слизистая токсичность отмечена на протоколе mM/M, основным препаратом в котором является метотрексат. В 42,1% у больных развивался стоматит 2-й степени при использовании метотрексата в дозе 5 тыс. мг/м², 3-й степени – 15,8%, 4-й степени – 5,3%. Метотрексат, используемый в дозе 2 тыс. мг/м², вызывал стоматит 3-й степени в 6,3% случаев, у остальных больных стоматит – 1–2-й степени. Эксфолиативный дерматит отмечен в 1 (1%) случае и развился на фоне длительной элиминации метотрексата. Блоковая полихимиотерапия, применяемая у больных группы высокого риска, сопровождалась развитием стоматита 3–4-й степени в 90% случаев. У 20% больных установлен назогастральный зонд, и 25% переведены на частичное/полное парентеральное питание. У всех больных, получивших лечение ОЛЛ, развилась алопеция, которая являлась полностью обратимой. Протоколы I, II и поддерживающая терапия не вызывали клинически значимых проявлений кожно-слизистой токсичности.

Заключение. Токсичность со стороны кожи и слизистых не является существенным осложнением протокола ALL IC-BFM 2002. Проведение полного объема сопроводительной терапии, направленной на профилактику и лечение дерматологических токсических эффектов химиопрепаратов, позволяет эффективно предотвращать развитие тяжелых осложнений кожно-слизистой токсичности (инфекции мягких тканей, сепсиса, обменных нарушений).