Features of GERD therapy in obese patients: A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Epidemiological, endoscopic and pathophysiological studies confirm the relationship between obesity and gastroesophageal reflux disease (GERD) and is characterized by a more severe course, has clinical and pathophysiological features. In the treatment of GERD, it is necessary to use an individualized integrated approach, which consists in the combined use of diet therapy, lifestyle changes and drug therapy. The basis of pharmacotherapy for GERD are proton-pump inhibitors that positively affect the quality of life and long-term prognosis. At the same time, pharmacodynamic and pharmacokinetic features determine the advantage of the rabeprazole molecule in obese patients, including the minimal risk of drug-drug interactions.

About the authors

Natalia V. Bakulina

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Tikhonov

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5720-3528

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia Yu. Efremova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Vakhtang V. Mirtskhulava

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. РЖГГК. 2010;20(2):13-9 [Ivashkin VT, Trukhmanov AS. Evolution of concept of esophageal motor disturbances in pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. RZHGGK. 2010;20(2):13-9 (in Russian)].
  2. Nirwan JS, Hasan SS, Babar ZU, et al. Global Prevalence and Risk Factors of Gastro-oesophageal Reflux Disease (GORD): Systematic Review with Meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):5814. doi: 10.1038/s41598-020-62795-1
  3. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014;63(6):871-80. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304269
  4. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). Терапевтический архив. 2011;83(1):45-50 [Lazebnik LB, Masharova AA, Bordin DS, et al. Results of a multicenter trial “Epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Russia” (MEGRE). Terapevticheskii arkhiv. 2011;83(1):45-50 (in Russian)].
  5. Маев И.В., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., и др. Клинико-эндоскопические характеристики ГЭРБ у пациентов с ожирением. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(4):12-20 [Mayev IV, Bakulin IG, Bakulina NV, et al. Clinical and Endoscopic Characteristics of GERD in Obese Patients. Effective pharmacotherapy. 2021;17(4):12-20 (in Russian)]. doi: 10.33978/2307-3586-2021-17-4-12-20
  6. Gastroenterologic Issues in the Obese Patient, An Issue of Gastroenterology Clinics. Ed. Johnson DA. Elsevier Health Sciences. 2010;169(1).
  7. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Ожирение как фактор риска заболеваний пищеварительной системы. Терапевтический архив. 2021;93(8):954-62 [Andreev DN, Kucheryavyy YA. Obesity as a risk factor for diseases of the digestive system. Terapevticheskii arkhiv. 2021;93(8):954-62 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2021.08.200983
  8. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants. Lancet. 2016;387(10026):1377-96. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30054-X
  9. Концевая А.В., Шальнова С.А., Драпкина А.М. Исследование ЭССЕ-РФ: эпидемиология и укрепление общественного здоровья. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):224-32 [Kontsevaya AV, Shalnova SA, Drapkina OM. ESSERF study: epidemiology and public health promotion. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):224-32 (in Russian)]. doi: 10.15829/1728-8800-2021-2987
  10. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70-97 [Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(4):70-97 (in Russian)]. doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97
  11. Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH, et al. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2022;117(1):27-56. doi: 10.14309/ajg.0000000000001538
  12. Savarino E, Zentilin P, Marabotto E, et al. Drugs for improving esophageal mucosa defense: where are we now and where are we going? Ann Gastroenterol. 2017;30(6):585-91. doi: 10.20524/aog.2017.0187
  13. Mermelstein J, Mermelstein AC, Chait MM. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clin Exper Gastroenterol. 2018;11:119-34. doi: 10.2147/CEG.S121056
  14. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Румянцева Д.Е. Современные достижения в диагностике и лечении рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2018;90(8):4-12 [Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, Rumyantseva DE. Modern achievements in the diagnosis and treatment of the refractory gastroesophageal reflux disease. Terapevticheskii arkhiv. 2018;90(8):4-12 (in Russian)]. doi: 10.26442/terarkh20189084-12
  15. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900-20. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x
  16. Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Клиническое значение нарушений двигательной функции пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Терапевтический архив. 2019;91(8):127-34 [Trukhmanov AS, Ivashkina NY. The clinical significance of disorders of the motor function of the esophagus, stomach and duodenum. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):127-34 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000390
  17. Niv Y, Fass R. The role of mucin in GERD and its complications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;9(1):55-9. doi: 10.1038/nrgastro.2011.211
  18. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: кто виноват и что делать? Медицинский алфавит. 2017;3(27):5-10 [Simanenkov VI, Tikhonov SV, Lishchuk NB. Gastroesophageal reflux disease and obesity: who is to blame and what to do? Medical alphabet. 2017;3(27):5-10 (in Russian)].
  19. Тихонов С.В., Бакулина Н.В., Симаненков В.И. Пациенты с избыточным весом и ожирением на приеме у гастроэнтеролога. Медицинский алфавит. 2022;12:7-11 [Tikhonov SV, Bakulina NV, Simanenkov VI. Overweight and obese patients on gastroenterological visit. Medical alphabet. 2022;12:7-11 (in Russian)]. doi: 10.33667/2078-5631-2022-12-7-11
  20. El-Serag HB, Graham DY, Satia JA, Rabeneck L. Obesity is an independent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis. Am J Gastroenterol. 2005;100(6):1243-50.
  21. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005;143(3):199-211. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41703.x
  22. Anggiansah R, Sweis R, Anggiansah A, et al. The effects of obesity on oesophageal function, acid exposure and the symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(5):555-63. doi: 10.1111/apt.12208
  23. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гетерогенность ГЭРБ. Миф или реальность. РМЖ. 2016;17:1119-24 [Simanenkov VI, Tichonov SV, Lishchuk NB. Heterogeneity of gastroesophageal reflux disease. Myth or reality. RMJ. 2016;17:1119-24 (in Russian)].
  24. Ryan AM, Duong M, Healy L, et al. Obesity, metabolic syndrome and esophageal adenocarcinoma: epidemiology, etiology and new targets. Cancer Epidemiol. 2011;35(4):309-19. doi: 10.1016/j.canep.2011.03.001
  25. Вавилова Т.П., Плетень А.П., Михеев Р.К. Биологическая роль адипокинов как маркеров патологических состояний. Вопросы питания. 2017;86(2):5-13 [Vavilova TP, Pleten' AP, Mikheev RK Biological role of adipokines and their association with morbid conditions. Problems of Nutrition. 2017;86(2):5-13 (in Russian)].
  26. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Лялюкова Е.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности течения у лиц с метаболическим синдромом. Медицинский совет. 2014;13:10-12 [Livzan MA, Lapteva IV, Lyalyukova EA. Gastroesophageal reflux disease: features in patients with metabolic syndrome. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2014;13:10-12 (in Russian)]. doi: 10.21518/2079-701X-2014-13-10-13
  27. Schlottmann F, Dreifuss NH, Patti MG. Obesity and esophageal cancer: GERD, Barrett´s esophagus, and molecular carcinogenic pathways. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;14(6):425-33. doi: 10.1080/17474124.2020.1764348
  28. Тихонов С.В., Симаненков В.И., Бакулина Н.В., и др. Мультитаргетная терапия у пациентов с ГЭРБ и ожирением. Медицинский алфавит. 2021;1(6):8-13 [Tikhonov SV, Simanenkov VI, Bakulina NV, et al. Multitarget therapy in patients with GERD and obesity. Medical alphabet. 2021;1(6):8-13 (in Russian)]. doi: 10.33667/2078-5631-2021-6-8-13
  29. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Яковенко А.В., и др. Ингибиторы протонной помпы: новые возможности индивидуального подбора терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Лечащий врач. 2012;6:18-20 [Yakovenko EP, Ivanov AN, Yakovenko AV, et al. Ingibitory protonnoj pompy: novye vozmozhnosti individual'nogo podbora terapii u bol'nyh gastroezofageal'noj reflyuksnoj bolezn'yu. Lechashchij vrach. 2012;6:18-20 (in Russian)].
  30. Бакулина Н.В., Маев И.В, Савилова И.В., и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма СYP2C19, MDR1 и IL-1b. Терапевтический архив. 2019;91(8):34-40 [Bakulina NV, Maev IV, Savilova IV, et al. Efficacy of H. pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1β. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):34-40 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000380
  31. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet. 2002;41(12):913-58. doi: 10.2165/00003088-200241120-00002
  32. Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004;95(1):2-8. doi: 10.1111/j.1600-0773.2004.pto950102.x
  33. Заборовский А.В., Маев И.В., Андреев Д.Н., Тарарина Л.А. Плейотропные эффекты рабепразола и их роль в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(3):18-26 [Zaborovsky AV, Mayev IV, Andreyev DN, Tararina LA. Pleiotropic effects of rabeprazole at acid-related diseases. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;27(3):18-26 (in Russian)]. doi: 10.22416/1382-4376-2017-27-3-18-26
  34. Леонова М.В. Генетический полиморфизм CYP2C19 – предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы. Лечебное дело. 2015;4:30-9 [Leonova MV. CYP2C19 Polymorphism as a Predictor of Efficacy of Proton Pump Inhibitors. Lechebnoe delo. 2015;4:30-9 (in Russian)].
  35. Ichikawa H, Sugimoto M, Sugimoto K, et al. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(4):716-26. doi: 10.1111/jgh.13233
  36. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно-генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии. Терапевтический архив. 2017;89(8):5-12 [Maev IV, Andreev DN. Molecular genetic predictors of resistance to anti-Helicobacter pylori therapy. Terapevticheskii Arkhiv. 2017;89(8):5-12 (in Russian)]. doi: 10.17116/terarkh20178985-12
  37. Sakai T, Aoyama N, Kita T, et al. CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects. Pharm Res. 2001;18(6):721-7. doi: 10.1023/a:1011035007591
  38. Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U, et al. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(1):19-31. doi: 10.1007/s00228-008-0576-5
  39. Kuo CH, Lu CY, Shih HY, et al. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol. 2014;20(43):16029-36. doi: 10.3748/wjg.v20.i43.16029
  40. Zvyaga T, Chang SY, Chen C, et al. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19. Drug Metab Dispos. 2012;40(9):1698-711. doi: 10.1124/dmd.112.045575
  41. Marelli S, Pace F. Rabeprazole for the treatment of acid-related disorders. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;6(4):423-35. doi: 10.1586/egh.12.18
  42. Funck-Brentano C, Szymezak J, Steichen O, et al. Effects of rabeprazole on the antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy volunteers. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106(12):661-71. doi: 10.1016/j.acvd.2013.09.002
  43. Шляхто Е.В., Недогода С.В., Конради А.О., и др. Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (национальные клинические рекомендации). СПб, 2017 [Shlyahto V, Nedogoda SV, Konradi AO, et al. Diagnostika, lechenie, profilaktika ozhireniya i associirovannyh s nim zabolevanij (nacional'nye klinicheskie rekomendacii). Saint Petersburg, 2017 (in Russian)].
  44. Российская ассоциация эндокринологов, Общество бариатрических хирургов. Клинические рекомендации. Ожирение. 2020 [Rossijskaya associaciya endokrinologov, Obshchestvo bariatricheskih hirurgov. Klinicheskie rekomendacii. Ozhirenie. 2020 (in Russian)].
  45. Драпкина О.М., Карамнова Н.С., Концевая А.В., и др.; Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний (РОПНИЗ). Алиментарно-зависимые факторы риска хронических неинфекционных заболеваний и привычки питания: диетологическая коррекция в рамках профилактического консультирования. Методические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2952 [Drapkina OM, Karamnova NS, Kontsevaya AV, et al; Russian Society for the Prevention of Noncommunicable Diseases (ROPNIZ). Alimentary-dependent risk factors for chronic non-communicable diseases and eating habits: dietary correction within the framework of preventive counseling. Methodological Guidelines. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):2952 (in Russian)]. doi: 10.15829/1728-8800-2021-2952
  46. Kubo A, Block G, Quesenberry CP Jr, et al. Dietary guideline adherence for gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol. 2014;14:144. doi: 10.1186/1471-230X-14-144
  47. Zhang M, Hou ZK, Huang ZB, et al. Dietary and Lifestyle Factors Related to Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review. Ther Clin Risk Manag. 2021;17:305-23. doi: 10.2147/TCRM.S296680
  48. Fraser-Moodie CA, Norton B, Gornall C, et al. Weight loss has an independent beneficial effect on symptoms of gastro-oesophageal reflux in patients who are overweight. Scand J Gastroenterol. 1999;34(4):337-40. doi: 10.1080/003655299750026326
  49. Singh M, Lee J, Gupta N, et al. Weight loss can lead to resolution of gastroesophageal reflux disease symptoms: a prospective intervention trial. Obesity (Silver Spring). 2013;21(2):284-90. doi: 10.1002/oby.20279
  50. Тихонов С.В., Симаненков В.И., Бакулина Н.В., и др. Коррекция пищевого поведения у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2021;13(1):71-84 [Tikhonov SV, Simanenkov VI, Bakulina NV, et al. Correction of eating behavior in patients with erosive reflux esophagitis. HERALD of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2021;13(1):71-84 (in Russian)]. doi: 10.17816/mechnikov63311
  51. Кардашева С.С., Коньков М.Ю., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Роль фактора избыточного веса в развитии симптомов, осложнения и лечения ГЭРБ. РЖГГК. 2010;20(5; прил. 36):10 [Kardasheva SS, Kon'kov MYu, Truhmanov AS, Ivashkin VT. Rol' faktora izbytochnogo vesa v razvitii simptomov, oslozhneniya i lecheniya GERB. RZHGGK. 2010;20(5; Suppl. 36):10 (in Russian)].
  52. Kotlyar M, Carson SW. Effects of obesity on the cytochrome P450 enzyme system. Int J Clin Pharmacol Ther. 1999;37(1):8-19.
  53. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии ГЭРБ: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011;2:27-36 [Pasechnikov VD, Pasechnikov DV, Goguyev RK. Treatment non-response in gastroesophageal reflux disease: assessment, prevalence, causes, algorithm of diagnostics and patient management. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2011;2:27-36 (in Russian)].
  54. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut. 2006;55(10):1398-402. doi: 10.1136/gut.2005.087668
  55. Iwakiri K, Kawami N, Sano H, et al. Acid and non-acid reflux in Japanese patients with non-erosive reflux disease with persistent reflux symptoms, despite taking a double-dose of proton pump inhibitor: a study using combined pH-impedance monitoring. J Gastroenterol. 2009;44(7):708-12. doi: 10.1007/s00535-009-0070-6
  56. Pace F, Coudsy B, DeLemos B, et al. Does BMI affect the clinical efficacy of proton pump inhibitor therapy in GERD? The case for rabeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23(10):845-51.
  57. Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Шинкин М.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением: клинические, функциональные и морфологические особенности. Доктор.Ру. 2017;2(131):46-52 [Zvenigorodskaya LA, Homeriki SG, Shinkin MV. Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bolezn' u bol'nyh s ozhireniem: klinicheskie, funkcional'nye i morfologicheskie osobennosti. Doctor.Ru. 2017;2(131):46-52 (in Russian)].
  58. Березницкий Я.С., Дука Р.В., Ярошенко Е.А. Определение функционального состояния желудка с помощью внутрижелудочной pH-метрии у пациентов с морбидным ожирением. Международный научно-исследовательский журнал. 2018;3(69):101-4 [Bereznitsky YaS, Duka RV, Yaroshenko EA. Determination of functional state of stomach with help of intra-vegetable pH-metry in patients with morbid obesity. International research journal. 2018;3(69):101-4 (in Russian)]. doi: 10.23670/IRJ.2018.69.006
  59. Карева ЕН. Рабепразол через призму «метаболизм – эффективность». РМЖ. 2016;17:1172-6 [Kareva EN. Rabeprazole through «metabolism – efficiency» prism. RMJ. 2016;17:1172-6 (in Russian)].
  60. Государственный реестр лекарственных средств. Безопасность лекарственных препаратов. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 05.04.2023 [Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv. Bezopasnost' lekarstvennyh preparatov. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru. Accessed: 05.04.2023 (in Russian)].
  61. Федеральный закон от 12 апреля 2010 года N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Federal'nyj zakon ot 12 aprelya 2010 goda N 61-FZ «Ob obrashchenii lekarstvennyh sredstv» (in Russian)].
  62. U.S. Food and Drug Administration. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/approved-drug-products-therapeutic-equivalence-evaluations-orange-book. Accessed: 05.04.2023.
  63. Цуканов В.В., Черепнин М.А., Васютин А.В., и др. Эффективность рабепразола (Разо®) для лечения различных клинических вариантов ГЭРБ: результаты исследования GERBERA. Медицинский Совет. 2022;7:28-35 [Tsukanov VV, Cherepnin MA, Vasyutin AV, et al. Efficacy of rabeprazole (Razo®) in the treatment of various clinical variants of GERD: results from the GERBERA study. Meditsinskiy sovet=Medical Council. 2022;7:28-35 (in Russian)]. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-7-28-35
  64. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018;67(7):1351-62. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314722

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1

Download (144KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2

Download (173KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3

Download (142KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4

Download (52KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5

Download (100KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies