Inflammatory response and morphometric parameters of the spleen in COVID-19 in patients with diabetes mellitus
- 作者: Perepelitsa S.A.1
-
隶属关系:
- Imannuel Kant Baltic Federal University
- 期: 卷 22, 编号 1 (2025)
- 页面: 69-74
- 栏目: Original Researches
- URL: https://journals.rcsi.science/1994-9480/article/view/289281
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2025-22-1-69-74
- ID: 289281
如何引用文章
全文:
详细
The aim: to study the severity of the inflammatory response and morphometric parameters of the spleen in patients with COVID-19 and diabetes mellitus. Materials and methods: The study included 98 patients who were treated at the State Budgetary Healthcare Institution “Infectious Diseases Hospital of the Kaliningrad Region” from March 2020 to December 2022 with a diagnosis of “Coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus”. Upon admission, patients were divided into two groups: “Diabetes mellitus (DM)”, n = 50 and “Hyperglycaemia”, n = 48. The dynamics of C-reactive protein (CRP), ferritin, lactate dehydrogenase (LDH), interleukin-6 (IL) and IL-8 were studied, and the neutrophil-lymphocyte index (NLR) was calculated. An ultrasound examination of the spleen was performed, and the mass and spleen mass ratio (SMR) were calculated. Results: On admission to hospital, patients in the “DM” group had statistically significantly lower levels of CRP, LDH and NLR compared to those in the “Hyperglycaemia” group (21.6 [10.0; 82.0] mg/L, (491.6 ± 154.1) U/L and 3.5 [2.5; 4.8]; 32.5 [12.0; 114.6] mg/L, (623.1 ± 270.2) U/L and 4.5 [2.6; 8.3], respectively) (p < 0.05). In the acute period of COVID-19, microspleen was detected in patients in the “DM” group, the spleen weight was (122.0 ± 50.3) g, the IMR was (1.4 ± 0.6), in 10 (20 %) observations a critical decrease in the spleen was recorded, a decrease in IMR was less than 1.0. In the “Hyperglycaemia” group, the spleen weight was (162.6 ± 60.9) g, KMS (2.0 ± 0.5) (p < 0.001). By the 5th day in the “DM” group, CRP was 6.5 [1.2; 10.2] mg/l, in the “Hyperglycaemia” group – 2.3 [0.7; 5.9] mg/l (p = 0.741), ferritin, respectively, 131.2 [61.4; 410.5] μg/l and 345.2 [193.1; 542.8] μg/l (p = 0.01), LDH (509.8 ± 177.5) U/l and (536.5 ± 167.3) (p = 0.582). NLR in patients in the “DM” group increased by the 5th day of treatment and was 4,3 [2,7; 5,4], in the “Hyperglycaemia” group it also increased by the 3rd day, but by the 5th day it decreased to 4.4 [3.3; 7.9]. No statistically significant differences were found between the groups (p > 0.05). Conclusion: The course of coronavirus infection in patients with diabetes mellitus is characterized by a less pronounced inflammatory response and a decrease in the size of the spleen, which can be regarded as a state of immune imbalance.
全文:
Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, является предметом широких международных исследований, направленных на уточнение механизмов развития, прогнозирования степени тяжести заболевания [1]. В основе патогенеза лежит дисфункция ангиотензин-превращающего фермента 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE 2), с помощью которого вирус связывается с большинством клеток, приводит к повреждению эндотелиоцитов, развитию системного эндотелиита и органной дисфункции [2, 3, 4]. Так, избирательные повреждения клеток поджелудочной железы приводят к гипергликемии у не компрометированных пациентов и резистентности к инсулину при сахарном диабете [5].
При проникновении вируса COVID-19 в селезенку происходит высвобождение ряда воспалительных цитокинов и хемокинов, что вызывает прямое повреждение иммунных клеток [6]. В ответ на вирусемию и гипоксию в селезенке возникают пролиферация, клеточная диссоциация, некроз, а на фоне тотальной коагулопатии возможно развитие тромбоза селезеночных сосудов, локальных инфарктов [7]. При этом функция органа прогрессивно ухудшается, снижается количество CD3(+), CD4(+) и CD8(+) Т-лимфоцитов [8].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить степень выраженности воспалительной реакции и морфометрические показатели селезенки у пациентов с COVID-19 и сахарным диабетом.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Данное ретроспективное исследование одобрено Независимым этическим комитетом Центра клинических исследований Балтийского федерального университета им. И. Канта (выписка из Протокола заседания НЭК № 23 от 27.04.2021 г.).
В исследование включили 98 пациентов, находившихся в ГБУЗ «Инфекционная больница Калининградской области» в период с марта 2020 г. по декабрь 2022 г. Научный анализ проводился с мая 2023-го по май 2024 г. Для всех пациентов характерно острое начало заболевания, повышение температуры тела до 38–40°, появление сухого или малопродуктивного кашля, боли в горле, одышки, ощущения заложенности в грудной клетке, носа, умеренной ринореи, гипосмии или аносмии и симптомов общей интоксикации. Пациенты обращались за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства, где проводился клинический осмотр, лабораторная диагностика заболевания и назначалось лечение, согласно действующим на этот период временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Диагноз подтвержден с помощью полимеразной цепной реакции, характерной для вируса SARS-CoV-2. Отсутствие клинического эффекта от назначенного лечения послужило поводом для госпитализации. Пациенты поступали в стационар с верифицированным диагнозом «Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2». В амбулаторных условиях пациенты не получали гормональные и антицитокиновые препараты.
На этапе включения в исследование проводили анализ анамнестических и лабораторных данных, оценивали состояние углеводного обмена. При диагностированной гипергликемии выяснили ее причину и разделили пациентов на две группы: «Сахарный диабет» и «Гипергликемия».
Критерии включения в группу «Сахарный диабет» («СД»): пациенты обоих полов в возрасте от 33 до 87 лет, имеющие клинические признаки и лабораторное подтверждение коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2; наличие установленного диагноза «Сахарный диабет». Все пациенты этой группы получали сахароснижающие препараты, находились на диспансерном наблюдении у терапевта и эндокринолога. Всего в группу включено 50 пациентов.
Критерии включения в группу «Гипергликемия»: пациенты обоих полов в возрасте от 33 до 87 лет, имеющие клинические признаки и лабораторное подтверждение коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2; наличие впервые выявленной гипергликемии при поступлении в стационар у пациентов, не имеющих установленного ранее диагноза «Сахарный диабет». Всего в группу включено 48 пациентов.
Критерии невключения для обеих групп: пациенты в терминальной стадии неизлечимых заболеваний; первичный и/или вторичный иммунодефицит, онкологические заболевания и проведение лучевой и/или химиотерапии на момент развития COVID-19; наличие бактериальных и микотических инфекций, диагностированные при поступлении и возникшие на фоне течения болезни.
При поступлении в стационар в крови исследовали уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), интерлейкина-6 (IL) и IL-8, общее количество лейкоцитов, с помощью ультразвука в двух взаимно-перпендикулярных плоскостях измеряли линейные размеры селезенки (длина, толщина, ширина). На основании полученных данных произвели расчеты массы селезенки (Мс) и коэффициента массы селезенки (KМС) по методике Возгомент О.В. и соавт.: Мс = 0,34 × L²h, где L – длина селезенки, h – толщина селезенки (см); KМС = 1000×Мс/масса тела (г), где Мс – масса селезенки [9].
На 3-и и 5-е сутки лечения проводилось повторное определение СРБ, ферритина, ЛДГ в крови, общего количества лейкоцитов. Гематологическое исследование проводили на анализаторе 5diff MEK-8222K (Италия).
На всех этапах проводили расчет нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (NLR): NLR = количество нейтрофилов / количество лимфоцитов.
Статистический анализ проводили с использованием пакета программ Statistiсa 10.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность выборок проверяли при помощи критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллефорса. Для данных, распределение которых в вариационном ряду носило нормальный характер, использовали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD). Для количественных признаков, отличных от нормального распределения, определяли медиану (Me) и междуквартильный размах (Q1; Q3). Различия между двумя числовыми выборками, имеющие признаки негауссовского распределения, определяли при помощи критерия Манна – Уитни, а для сравнения связанных выборок использовали критерий Вилкоксона. Для анализа количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовали параметрический корреляционный метод Пирсона. Качественные данные анализировали путем вычисления доли (%) каждого значения. Качественные признаки в группах сравнивали с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Использовали двусторонний критерий (two-tailed p-value). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Основные клинические характеристики пациентов представили в табл. 1. По массе тела, росту, длительности болезни до госпитализации, статистически значимых различий между группами не выявили (p > 0,05). Пациенты группы «Гипергликемия», по сравнению с группой «СД», статистически значимо моложе. Установлены значимые различия по частоте хронических соматических заболеваний. У пациентов группы «СД», по сравнению с группой «Гипергликемия», статистически значимо выше среднее значение индекса массы тела (ИМТ), заболеваемость гипертонической болезнью (ГБ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и коморбидность.
Таблица 1
Основные характеристики пациентов, M (SD), n (%)
Показатель | Группа «СД» (n = 50) | Группа «Гипергликемия» (n = 48) | р |
Возраст, лет | 67,9 ± 10,0 | 62,7 ± 13,7 | 0,035 |
Масса тела, кг | 85,1 ± 14,7 | 80,4 ± 16,4 | 0,15 |
Рост, см | 166,4 ± 9,4 | 169,2 ± 11,3 | 0,2 |
ИМТ, кг/м2 | 30,8 ± 5,2* | 28,1 ± 5,0 | 0,01 |
Длительность болезни, сут. | 7,3 ± 4,3 | 8,4 ± 2,9 | 0,222 |
ГБ | 36 (72) * | 16 (33,3) | 0,0001 |
ИБС | 38 (76) * | 13 (27,1) | 0,0000 |
Коморбидность | 45 (90) * | 22 (45,8) | 0,0000 |
*p < 0,05, статистически значимые отличия между группами.
При поступлении в стационар у пациентов обеих групп выявлена гипергликемия. В группе «СД» средняя величина уровня глюкозы в крови составила (10,2 ± 4,6) ммоль/л, в группе «Гипергликемия» (8,3 ± 1,5) ммоль/л (р = 0,007). Лабораторные показатели, характеризующие воспалительный ответ, представлены в табл. 2. У пациентов группы «СД», по сравнению в «Гипергликемия», статистически значимо ниже уровни СРБ, ЛДГ и NLR. По количеству лейкоцитов, уровням IL-6 и IL-8 между группами различий не установлено (p > 0,05).
Таблица 2
Лабораторные показатели, характеризующие воспалительный ответ, при поступлении в стационар, Ме [Q1; Q3], M (SD)
Показатель | Группа «СД», n = 50 | Группа «Гипергликемия», n = 48 | р |
Лейкоциты, 109/л | 0,282 | ||
СРБ, мг/л | 0,047 | ||
Ферритин, мкг/л | 0,68 | ||
ЛДГ, Ед/л | 491,6 ± 154,1 | 623,1 ± 270,2* | 0,008 |
IL-6, пг/мл | 0,419 | ||
IL-8, пг/мл | 0,247 | ||
NLR | 0,009 |
* p < 0,05, статистически значимые отличия между группами.
Ультразвуковое исследование показало, что у пациентов группы «СД», по сравнению с группой «Гипергликемия», все линейные размеры селезенки, а также масса селезенки и КМС статистически значимо меньше (табл. 3).
Таблица 3
Ультразвуковые морфометрические и расчетные показатели селезенки, M (SD)
Показатель | Группа «СД», n = 50 | Группа «Гипергликемия», n = 48 | р |
Длина селезенки, см | 9,5 ± 1,5* | 10,8 ± 1,3 | <0,0001 |
Толщина селезенки, см | 3,8 ± 0,6* | 4,1 ± 0,8 | 0,031 |
Ширина селезенки, см | 4,3 ± 1,5* | 4,0 ± 1,4 | 0,019 |
Масса селезенки, г | 122,0 ± 50,3* | 162,6 ± 60,9 | <0,0001 |
КМС | 1,4 ± 0,6* | 2,0 ± 0,5 | <0,0001 |
* p < 0,05 – статистически значимые отличия между группами.
Объективным критерием оценки размеров селезенки является КМС, его величина в норме находится в диапазоне от 1,5 до 4,0 [10]. У пациентов группы «СД» выявлена микроспления, то есть уменьшение коэффициента менее 1,5, а в 10 (20 %) наблюдений зарегистрировано критическое уменьшение селезенки, снижение КМС менее 1,0. Величина изучаемого показателя в группе «Гипергликемия» соответствует нормальным размерам селезенки. В выборке отсутствовали пациенты с ультразвуковыми признаками спленомегалии, которая диагностируется при увеличении КМС > 4.
Лабораторные данные, полученные на последующих этапах лечения, представлены в табл. 4. Уровень гликемии был повышен на протяжении всего периода лечения, между группами сохранялись статистически значимые различия, в группе «СД» сахар крови был выше. В группе «СД» к 3-м суткам лечения коронавирусной инфекции выявили снижение СРБ в 2,9 раза, в группе «Гипергликемия» – в 3,4 раза, к 5-м суткам в обеих группах показатель практически нормализовался, статистические различия между группами отсутствуют (p > 0,05).
Таблица 4
Динамика гликемии, маркеров воспаления в процессе лечения, Ме [Q1; Q3], M (SD)
Показатель | Группа «СД», n = 50 | Группа «Гипергликемия», n = 48 | р |
Лейкоциты 3 сут., 109/л | 0,648 | ||
Лейкоциты 5 сут., 109/л | 0,239 | ||
Гликемия 3 сут., ммоль/л | 8,8 ± 3,9 | 6,9 ± 2,9* | 0,016 |
Гликемия 5 сут., ммоль/л | 8,9 ± 4,6 | 6,9 ± 3,4* | 0,048 |
СРБ 3 сут., мг/л | 0,003 | ||
СРБ 5 сут., мг/л | 0,741 | ||
Ферритин 3 сут., мкг/л | 0,598 | ||
Ферритин 5 сут., мкг/л | 0,01 | ||
ЛДГ 3 сут., Ед/л | 477,9 ± 137,2 | 593,7 ± 234,1* | 0,009 |
ЛДГ 5 сут., Ед/л | 509,8 ± 177,5 | 536,5 ± 167,3 | 0,582 |
NLR 3 сут. | 0,678 | ||
NLR 5 сут. | 0,4 |
*p < 0,05 – статистически значимые отличия между группами.
Динамика ферритина была разнонаправленной. В группе «СД» к 5-м суткам его величина постепенно снизилась, а в группе «Гипергликемия» к 3-м суткам произошел рост ферритина, но достоверных различий не выявлено, к 5-м суткам появилась тенденция к его снижению, сохранялись статистически значимые различий между группами (р = 0,01).
В течение 3 суток величина ЛДГ была выше в группе «Гипергликемия», по сравнению с группой «СД», к 5-м суткам отмечен рост показателя в группе «СД», а в группе «Гипергликемия» ЛДГ снижался, на этом этапе статистически значимых различий уже не обнаружено (p > 0,05).
Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс у пациентов группы «СД» постепенно увеличился к 5-м суткам лечения, в группе «Гипергликемия» он также увеличился к 3-м суткам, а затем начал снижаться. Статистически значимых различий между группами не установлено (p > 0,05).
Между группами не выявлено различий по тяжести течения заболевания (p > 0,05). В группе «СД» у 38 (76 %) пациентов диагностировали двустороннюю интерстициальную пневмонию, средне-тяжелую форму COVID-19, в 10 (20 %) наблюдениях – тяжелую форму и у 2 (4 %) человек заболевание протекало в легкой форме по типу ОРВИ. В группе «Гипергликемия» у 35 (72,9 %) диагностировали двустороннюю интерстициальную пневмонию, средне-тяжелую форму, в 12 (25 %) наблюдениях – тяжелую и у 1 (2 %) пациента заболевание протекало в легкой форме по типу ОРВИ.
Признаки острой дыхательной недостаточности I степени были у 25 (50 %) пациентов группы «СД» и 29 (60,4 %) – в группе «Гипергликемия», II степени –10 (20 %) и 7 (14,6 %) соответственно. Между группами не установлено статистически значимых различий (p > 0,05).
Во всех случаях течение новой коронавирусной инфекции было благоприятным, осложнений и летальных исходов не было. Большинство пациентов выписаны домой, в 11 (22 %) случаях в группе «СД» необходимо было проведение дальнейшего лечения, в связи с чем пациенты переведены в другой стационар. В группе «Гипергликемия» в переводе нуждалось 9 (14,6 %) человек (p > 0,05).
Гипергликемия, возникшая у пациентов с COVID-19, обусловлена влиянием АСЕ 2 на клетки Лангерганса и появлением инсулинорезистентности, что проявляется нарастанием гипергликемии, а нарушение углеводного обмена является одним из критериев полиорганной недостаточности. У тех пациентов, которые не больны сахарным диабетом, гипергликемия носит транзиторный характер [11]. При текущем диабете возможна декомпенсация заболевания, обусловленная распространенностью вирусного поражения поджелудочной железы.
Течение коронавирусной инфекции у больных с сахарным диабетом характеризуется микроспленией, вплоть до критической. Как правило, при тяжелых инфекционных заболеваниях, возникающих на фоне сахарного диабета, появляется спленомегалия, но в исследовании установлено, что при COVID-19 селезенка уменьшается, что обусловлено возникновением атрофии белой пульпы, дефицитом B- и T-лимфоцитов [6, 11].
Kaneko N. и соавт. показали, что в остром периоде заболевания в селезенке исчезают зародышевые центры, значительно уменьшается количество B- и T-лимфоцитов и Bcl-6 + B-клеток, нарушается SARS-CoV-2-специфический гуморальный иммунитет. Изучение субпопуляции CD4 + Т-клеток в селезенке показало, что в начале заболевания быстро увеличивается количество Th1-клеток и нет тенденции к снижению, а количество Th17- и Th2-клеток снижается. На поздних стадиях заболевания белок FOXP3 и T-регуляторные лимфоциты составляют бóльшую часть популяции CD4 + T-клеток. В селезенке увеличиваются CD4 + Т-клетки и снижаются CD8+ [12]. Таким образом, микроспления ассоциирована с массивным истощением, дефицитом иммунных клеток и иммуносупрессией. Необходимо учитывать, что сахарный диабет в настоящее время рассматривают как иммунодефицитное заболевание, а наличие ожирения, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца усугубляют данную ситуацию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Течение коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом характеризуется уменьшением размеров селезенки, менее выраженным воспалительным ответом, что можно расценивать как состояние иммунного дисбаланса, обусловленного сочетанием заболеваний, непосредственно влияющих на органы иммунной системы.
***
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Competing interests. The author declares that they have no competing interests.
作者简介
Svetlana Perepelitsa
Imannuel Kant Baltic Federal University
编辑信件的主要联系方式.
Email: sveta_perepeliza@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4535-9805
Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Surgical Disciplines of the Public Scientific Center “Institute of Medicine and Life Sciences”
俄罗斯联邦, Kaliningrad参考
- Ramasamy S., Subbian S. Critical determinants of cytokine storm and type I interferon response in COVID-19 pathogenesis. Clinical microbiology reviews. 2021;34(3):e00299–20. doi: 10.1128/CMR.00299-20.
- Remmelink M., De Mendonça R., D’Haene N. et al. Unspecific post-mortem findings despite multiorgan viral spread in COVID-19 patients. Critical care : the official journal of the Critical Care Forum. 2020;24:495. doi: 10.1186/s13054-020-03218-5.
- Bangalore S., Sharma A., Slotwiner A. et al. ST-segment elevation in patients with covid-19 – a case series. The New England journal of medicine. 2020;382:2478–2480. doi: 10.1056/NEJMc2009020.
- Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Сovid-19. The New England journal of medicine. 2020;383(2):120–128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
- Roy B., Runa S.A. SARS-CoV-2 infection and diabetes: Pathophysiological mechanism of multi-system organ failure. World journal of virology. 2022;11(5):252–274. doi: 10.5501/wjv.v11.i5.252.
- Xu X., Chang X. N., Pan H. X. et al. Pathological changes of the spleen in ten patients with coronavirus disease 2019(COVID-19) by postmortem needle autopsy. Zhonghua bing li xue za zhi = Chinese journal of pathology. 2020;49(6):576–582. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20200401-00278.
- Batur A., Kýlýnçer A., Ateş F. et al. Evaluation of systemic involvement of Coronavirus disease 2019 through spleen; size and texture analysis. Turkish journal of medical sciences. 2021;51(3):972–980. doi: 10.3906/sag-2009-270.
- Xie L., Lin Y., Deng Y. et al. The effect of SARS-CoV-2 on the spleen and T lymphocytes. Viral immunology. 2021; 34(6):416–420. doi: 10.1089/vim.2020.0320.
- Возгомент О.В., Пыков М.И., Зайцева Н.В. Новые подходы к ультразвуковой оценке размеров селезенки у детей. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013;6:56–62. eLIBRARY ID: 21482839.
- Перепелица С.А. Иммунно-клеточная реакция селе-зенки при COVID-19. Общая реаниматология. 2024;20(1): 15–23. doi: 10.15360/1813-9779-2024-1-15-23.
- Thaweerat W. Current evidence on pancreatic involvement in SARS-CoV-2 infection. Pancreatology. 2020;20(5):1013–1014. doi: 10.1016/j.pan.2020.05.015.
- Kaneko N., Kuo H.H., Boucau J. et al. Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19. Cell. 2020;183(1):143–157.e13. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.025.
补充文件
