Роль фармакогенетических факторов в развитии побочных эффектов метотрексата при лечении злокачественных опухолей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Метотрексат (МТХ) является одним из основных химиотерапевтических агентов, определяющих высокую эффективность программ лечения острых лимфобластных лейкозов и неходжкинских лимфом. Обратной стороной высокой противо- опухолевой активности МТХ являются побочные эффекты, для предупреждения которых требуется проведение сопроводительной терапии. Но даже современная сопроводительная терапия в ряде случаев не позволяет избежать развития тяжелых токсических повреждений со стороны кожи и слизистых оболочек, нервной системы, почек, печени. Фармакокинетика МТХ демонстрирует значительную индивидуальную вариабельность, что может быть отражением генетической изменчивости. Многочисленные фармакогенетические исследования оценивали влияние полиморфизма генов, участвующих в метаболизме MTX, на фармакокинетику МТХ и развитие токсических проявлений с целью улучшить результаты лечения пациентов и снизить токсичность препарата. В настоящем обзоре рассмотрен вклад в развитие токсичности МТХ полиморфных вариантов в ключевых генах метаболизма МТХ (ATIC, DHFR, GGH, FPGS, MTHFR, MTR, MTRR, TYMS) и генах белков-транспортеров (ABCB1, ABCG2, ABCC2, ABCC4, SLC19A1, SLCO1B1). Наибольшее влияние на фармакокинетику МТХ оказывают полиморфные маркеры в гене SLCO1B1.

Об авторах

Тимур Теймуразович Валиев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: timurvaliev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

д-р мед. наук, зав. отд-нием онкологии и гематологии (химиотерапии гемобластозов №1); проф. каф. онкологии

Россия, Москва

Вера Владимировна Семенова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН

Email: sulpiridum@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9705-1001

аспирант лаб. биологических микрочипов; врач-генетик

Россия, Москва

Анна Юрьевна Иконникова

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН

Email: timurvaliev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8434-5916

мл. науч. сотр. лаб. биологических микрочипов

Россия, Москва

Алиса Александровна Петрова

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН

Email: alisa7397396@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7536-5683

студент, лаб. биологических микрочипов

Россия, Москва

Татьяна Сергеевна Белышева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: klinderma@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5911-553X

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. научно-консультативного отд-ния НИИ детской онкологии и гематологии

Россия, Москва

Татьяна Васильевна Наседкина

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН

Email: tanased06@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2642-4202

д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. биологических микрочипов

Россия, Москва

Список литературы

  1. Махонова Л.А. Современные методы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1963; с. 14 [Mahonova LA. Sovremenie metody lechenya ostrogo limphoblastnogo leykoza u detey. Аvtoref. dis. … kand. med. nauk. Moscow, 1963; p. 14 (in Russian)].
  2. Demidowicz E, Pogorzała M, Łęcka M, et al. Outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia: sixty years of progress. Anticancer Res. 2019;39(9):5203-7. doi: 10.21873/anticanres.13717
  3. Валиев Т.Т. Лимфома Беркитта у детей: 30 лет терапии. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2020;99(4):35-41 [Valiev TT. Lymphoma Berkitta u detey: 30 let terapii. Pediatriya. Zhurnal im. GN Speranskogo. 2020;99(4):35-41 (in Russian)].
  4. Kara MK, Peter DC, Qinglin P, et al. Response-adapted Therapy for the Treatment of Children with Newly Diagnosed High risk Hodgkin lymphoma (AHOD0831): a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol. 2019;187(1):39-48. doi: 10.1111/bjh.16014
  5. Sakura T, Hayakawa F, Sugiura I, et al. High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG. Leukemia. 2018;32(3):626-32. doi: 10.1038/leu.2017.283
  6. ALL IC-BFM 2009. A randomized trial of the I-BFM-SG for the management of childhood non-B acute lymphoblastic leukemia final version of therapy protocol from August-14-2009. Available at: http://www.bialaczka.org/wp-content/uploads/2016/10/ALLIC_BFM_2009.pdf. Accessed: 28.02.2020 (in Russian)].
  7. ALL–MB 2015. Режим доступа: https://fnkc.ru/docs/ALLMB2015.pdf. Ссылка активна на 22.09.2021 [ALL–MB 2015. Available at: https://fnkc.ru/docs/ALLMB2015.pdf. Accessed: 22.09.2021 (in Russian)].
  8. Bhojwani D, Sabin ND, Pei D, et al. Methotrexate-induced Neurotoxicity and Leukoencephalopathy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(9):949-59. doi: 10.1200/JCO.2013.53.0808
  9. Schmiegelow K, Klaus Müller K, Mogensen SS, et al. Non-infectious chemotherapy-associated acute toxicities during childhood acute lymphoblastic leukemia therapy. F1000Res. 2017;6:444. doi: 10.12688/f1000research.10768.1
  10. Sajith M, Pawar A, Bafna V, et al. Serum methotrexate level and side effects of high dose methotrexate infusion in pediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Indian J Hematol Blood Transfus. 2020;36(1):51-8. doi: 10.1007/s12288-019-01144-3
  11. Lima A, Sousa H, Monteiro J, et al. Genetic polymorphisms in low-dose methotrexate transporters: current relevance as methotrexate therapeutic outcome biomarkers. Pharmacogenomics. 2014;15(12):1611-35. doi: 10.2217/pgs.14.116
  12. Fowler B. The folate cycle and disease in humans. Kidney Int Suppl. 2001;78:S221-9. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.59780221.x
  13. Suthandiram S, Gan GG, Zain SM, et al. Effect of polymorphisms within methotrexate pathway genes on methotrexate toxicity and plasma levels in adults with hematological malignancies. Pharmacogenomics. 2014;15(11):1479-94. doi: 10.2217/pgs.14.97
  14. Cao M, Guo M, Wu DQ, Meng L. Pharmacogenomics of Methotrexate: current status and future outlook. Curr Drug Metab. 2018;19(14):1182-7. doi: 10.2174/1389200219666171227201047
  15. Mikkelsen TS, Thorn CF, Yang JJ, et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):679-86. doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93
  16. Inoue K, Yuasa H. Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy. Drug Metab Pharmacokinet. 2014;29(1):12-9. doi: 10.2133/dmpk.dmpk-13-rv-119
  17. Esmaili MA, Kazemi A, Faranoush M, et al. Polymorphisms within methotrexate pathway genes: relationship between plasma methotrexate levels, toxicity experienced and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020;23(6):800-9. doi: 10.22038/ijbms.2020.41754.9858
  18. Lopez-Lopez E, Martin-Guerrero I, Ballesteros J, Garcia-Orad A. A systematic review and meta-analysis of MTHFR polymorphisms in methotrexate toxicity prediction in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2013;13(6):498-506. doi: 10.1038/tpj.2012.44
  19. Fukushima H, Fukushima T, Sakai A, et al. Polymorphisms of MTHFR associated with higher relapse/death ratio and delayed weekly MTX administration in pediatric lymphoid malignancies. Leuk Res Treatment. 2013;2013:238528. doi: 10.1155/2013/238528
  20. Ezhilarasan D. Hepatotoxic potentials of methotrexate: understanding the possible toxicological molecular mechanisms. Toxicology. 2021;458:152840. doi: 10.1016/j.tox.2021.152840
  21. Bernsen EC, Hagleitner MM, Kouwenberg TW, Hanff LM. Pharmacogenomics as a tool to limit acute and long-term adverse effects of chemotherapeutics: an update in pediatric oncology. Front Pharmacol. 2020;11:1184. doi: 10.3389/fphar.2020.01184
  22. Stamp LK, Roberts RL. Effect of genetic polymorphisms in the folate pathway on methotrexate therapy in rheumatic diseases. Pharmacogenomics. 2011;12(10):1449-63. doi: 10.2217/pgs.11.86
  23. Trevino LR, Shimasaki N, Yang W, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol. 2009;27(35):5972-8. doi: 10.1200/JCO.2008.20.4156
  24. Ramsey LB, Panetta JC, Smith C, et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B. Blood. 2013;121(6):898-904. doi: 10.1182/blood-2012-08-452839
  25. Ramsey LB, Bruun GH, Yang W, et al. Rare versus common variants in pharmacogenetics: SLCO1B1 variation and methotrexate disposition. Genome Res. 2012;22(1):1-8. doi: 10.1101/gr.129668.111
  26. Spyridopoulou KP, Dimou NL, Hamodrakas SJ, Bagos PG. Methylene tetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and their association with methotrexate toxicity: a meta-analysis. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(2):117-33. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834ded2a
  27. Campbell JM, Bateman E, Stephenson MD, et al. Methotrexate-induced toxicity pharmacogenetics: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78(1):27-39. doi: 10.1007/s00280-016-3043-5
  28. Umerez M, Gutierrez-Camino Á, Muñoz-Maldonado C, et al. MTHFR polymorphisms in childhood acute lymphoblastic leukemia: influence on methotrexate therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:69-78. doi: 10.2147/PGPM.S107047
  29. Yao P, He X, Zhang R, et al. The influence of MTHFR genetic polymorphisms on adverse reactions after methotrexate in patients with hematological malignancies: a meta-analysis. Hematology. 2019;24(1):10-9. doi: 10.1080/10245332.2018.1500750
  30. Lee YH, Bae SC. Association of the ATIC 347 C/G polymorphism with responsiveness to and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Rheumatol Int. 2016;36(11):1591-9. doi: 10.1007/s00296-016-3523-2
  31. Cheng Y, Chen MH, Zhuang Q, et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. doi: 10.1002/pbc.28858
  32. Gervasini G, de Murillo SG, Jiménez M, et al. Dihydrofolate reductase genetic polymorphisms affect methotrexate dose requirements in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia on maintenance therapy. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(8):589-95. doi: 10.1097/MPH.0000000000000908
  33. Wang SM, Sun LL, Zeng WX, et al. Influence of genetic polymorphisms of FPGS, GGH, and MTHFR on serum methotrexate levels in Chinese children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74(2):283-9. doi: 10.1007/s00280-014-2507-8
  34. Hegyi M, Arany A, Semsei AF, et al. Pharmacogenetic analysis of high-dose methotrexate treatment in children with osteosarcoma. Oncotarget. 2017;8(6):9388-98. doi: 10.18632/oncotarget.11543
  35. Uhlen M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  36. Huang Z, Tong HF, Li Y, et al. Effect of the polymorphism of folylpolyglutamate synthetase on treatment of high-dose methotrexate in pediatric patients with acute lymphocytic leukemia. Med Sci Monit. 2016;22:4967-73. doi: 10.12659/msm.899021
  37. Taylor ZL, Vang J, Lopez-Lopez E, et al. Systematic review of pharmacogenetic factors that influence high-dose methotrexate pharmacokinetics in pediatric Malignancies. Cancers (Basel). 2021;13(11):2837. doi: 10.3390/cancers13112837
  38. den Hoed MA, Lopez-Lopez E, te Winkel ML, et al. Genetic and metabolic determinants of methotrexate-induced mucositis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2015;15(3):248-54. doi: 10.1038/tpj.2014.63
  39. Maagdenberg H, Oosterom N, Zanen J, et al. Genetic variants associated with methotrexate-induced mucositis in cancer treatment: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;161:103312. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103312
  40. Sorich MJ, Pottier N, Pei D, et al. In vivo response to methotrexate forecasts outcome of acute lymphoblastic leukemia and has a distinct gene expression profile. PLoS Med. 2008;5(4):e83. doi: 10.1371/journal.pmed.0050083
  41. Pietrzyk JJ, Bik-Multanowski M, Skoczen S, et al. Polymorphism of the thymidylate synthase gene and risk of relapse in childhood ALL. Leuk Res. 2011;35(11):1464-6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.04.007
  42. de Beaumais TA, Jacqz-Aigrain E. Intracellular disposition of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia in children. Curr Drug Metab. 2012;13(6):822-34. doi: 10.2174/138920012800840400
  43. Roszkiewicz J, Michałek D, Ryk A, et al. SLCO1B1 variants as predictors of methotrexate-related toxicity in children with juvenile idiopathic arthritis. Scand J Rheumatol. 2021;50(3):213-7. doi: 10.1080/03009742.2020.1818821
  44. Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Satyanarayana Uppugunduri CR, et al. Pharmacogenomics in pediatric oncology: review of gene-drug associations for clinical use. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1502. doi: 10.3390/ijms17091502
  45. Yousef AM, Farhad R, Alshamaseen D, et al. Folate pathway genetic polymorphisms modulate methotrexate-induced toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;83(4):755-762. doi: 10.1007/s00280-019-03776-8
  46. Nacional Cancer Institute. Cancer Therapy Evaluation Program: Common Toxicity Criteria Manual; National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 1999; p. 1-29.
  47. Assaraf Y. The role of multidrug resistance efflux transporters in antifolate resistance and folate homeostasis. Drug Resist Updat. 2006;9(4-5):227-46. doi: 10.1016/j.drup.2006.09.001
  48. Relton CL, Wilding CS, Pearce MS, et al. Gene-gene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population. J Med Genet. 2004;41(4):256-60. doi: 10.1136/jmg.2003.010694
  49. Zinck JW, MacFarlane AJ. Approaches for the identification of genetic modifiers of nutrient dependent phenotypes: examples from folate. Front Nutr. 2014;1:8. doi: 10.3389/fnut.2014.00008
  50. Amos W, Driscoll E, Hoffman JI. Candidate genes versus genome-wide associations: which are better for detecting genetic susceptibility to infectious disease? Proc Biol Sci. 2011;278(1709):1183-8. doi: 10.1098/rspb.2010.1920.
  51. Pavlovic S, Kotur N, Stankovic B, et al. Pharmacogenomic and pharmacotranscriptomic profiling of childhood acute lymphoblastic leukemia: paving the way to personalized treatment. Genes (Basel). 2019;10(3):191. doi: 10.3390/genes10030191

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Упрощенная схема внутриклеточного метаболизма МТХ. МТХ попадает в клетку с помощью белка-транспортера SLC19A1, далее переходит в полиглутаматную форму ПГ-МТХ и ингибирует DHFR, TYMS, ATIC. Выведение МТХ из клетки происходит посредством белков-транспортеров семейства ABC (адаптировано [17]).

Скачать (221KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах