Анализ эффективности и безопасности терапии эрибулином у больных HR+HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, предлеченных ингибиторами CDK4/6 в условиях реальной российской практики
- Авторы: Колядина И.В.1,2,3,4, Абидова Н.Р.5, Акопян А.А.5, Антонова Г.В.6, Арапова О.И.6, Боброва Э.А.7, Болотина Л.В.8, Валиахметова Ч.Х.9, Василевская А.В.10, Владимирова Л.Ю.11, Волконский М.В.5, Ганьшина И.П.2, Гудкова И.Е.12, Дергунов А.С.13, Евстигнеева И.В.13, Егуренкова В.С.7, Емшанов А.В.14, Жукова Л.Г.7, Зуева Е.В.15, Карабина Е.В.16, Колоколов Д.Д.17, Кузьмичева С.В.7, Кучевская О.А.6, Луев И.А.5, Майстренко К.С.6, Маркизова Е.В.6, Марфутов В.В.7, Медведев С.П.18, Мерзликина Ю.И.7, Нерсесова Т.А.15, Овчинникова Е.Г.19, Орлова С.А.20, Саманева Н.Ю.11, Стативко О.А.15, Сторожакова А.Э.11, Строяковский Д.Л.5, Султанбаев А.В.9, Текеева А.И.21, Фадеева Н.В.22, Фёдорова А.Н.15, Шалаева О.М.23, Шангина И.А.6, Широкова О.Н.24, Шумских А.Р.25, Якубова М.Ж.10
-
Учреждения:
- ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
- ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
- Московский научный исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России
- ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан
- ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер»
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
- ГБУЗ «Троицкая городская больница» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»
- ГБУ РО «Онкологический диспансер»
- ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер»
- ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр»
- ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»
- АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашии
- ООО «Медицинский центр восстановительного лечения»
- ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
- ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер»
- ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»
- ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»
- Выпуск: Том 23, № 1 (2021)
- Страницы: 68-76
- Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
- URL: https://journals.rcsi.science/1815-1434/article/view/70308
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200769
- ID: 70308
Цитировать
Аннотация
Актуальность. Данные об эффективности отдельных режимов эндокринотерапии и химиотерапии (ХТ) у больных гормонорезистентным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) после прогрессирования на ингибиторах CDK4/6 (CDK4/6i) лимитированы; поиск эффективного режима терапии в данной клинической ситуации является актуальной задачей клинической онкологии.
Цель. Оценить эффективность и безопасность терапии эрибулином у больных HR+HER2-негативным мРМЖ после прогрессирования на CDK4/6i; сравнить результаты российского исследования и американского наблюдательного исследования EMPOWER.
Материалы и методы. В российское наблюдательное исследование включены 54 больных HR+HER2-негативным мРМЖ, которые получали лечение в 24 онкологических учреждениях (CDK4/6i; после прогрессирования – эрибулином). Медиана возраста больных составила 56 лет; 75,9% пациенток имели рецидивирующий рак, 24,1% – первично-диссеминированный РМЖ; прогрессирование на CDK4/6i в первые 6 мес терапии имели 51,9% больных, в срок от 6 до 38 мес – 48,1%; висцеральные метастазы (МТС) имели 89,1% (МТС в печень – 65,5%, МТС в легкие – 52,8%), МТС в головной мозг – 7,5% больных. Предшествующая эрибулину ХТ включала антрациклины и таксаны – в 94,4% случаев. Оценена эффективность и безопасность терапии эрибулином у больных HR+HER2-негативным мРМЖ после прогрессирования на CDK4/6i, в том числе и в различным подгруппах, включая возраст, сайты метастазирования, полученное ранее лечение.
Результаты. Эрибулин назначался в стандартном режиме 1,4 мг/м2 в 1 и 8-й дни, интервал между курсами – 21 день, число проведенных курсов ХТ рибулином составило от 1 до 44, медиана – 8, среднее число – 10,5. При медиане наблюдения за больными 11,5 мес (от 3 до 36 мес) 30 (55,6%) пациенток продолжают терапию эрибулином в настоящее время, у 24 больных терапия отменена, причем в 22 (40,7%) случаях вследствие прогрессирования, у 2 (3,7%) – из-за непереносимой токсичности. Максимальный ответ на терапию эрибулином включал частичный ответ (в 11 случаях, 24,4%), стабилизацию заболевания (в 30 случаях, 66,7%) и прогрессирование – у 4 (8,9%) больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) на терапии эрибулином составила 10,0 мес; 6-месячная, 1-годичная и 2-летняя ВБП составила соответственно 79,5, 44,8 и 26,5%. Терапия эрибулином была равноэффективна в различных подгруппах (p>0,05) и не зависела от возраста больных, полученного ранее лечения, наличия висцеральных МТС и поражения печени. Лучший ответ на ХТ рибулином отмечен при МТС в легкие: медиана ВБП 24 мес vs 9,1 мес; р=0,056. Профиль безопасности был благоприятным; нежелательные явления отмечены у 34,5% больных, что потребовало коррекции дозы в 18,5% случаев. При медиане наблюдения 11,5 мес 92,6% больных остаются живы.
Заключение. Эрибулин продемонстрировал высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности при гормонорезистентном HER2-негативном мРМЖ, у больных с прогрессированием на CDK4/6i.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Ирина Владимировна Колядина
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России;
Автор, ответственный за переписку.
Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802
д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», вед. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова»
Россия, Москва; Москва; МоскваНаталия Руслановна Абидова
ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: Vitt18@yandex.ru
врач-онколог
Россия, МоскваАршак Александрович Акопян
ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: arsh.akopian@gmail.com
врач-онколог
Россия, МоскваГалина Васильевна Антонова
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: gal-antonova@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваОксана Игоревна Арапова
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: sno7@yandex.ru
врач-онколог, Центр амбулаторной онкологической помощи
Россия, МоскваЭльвира Анатольевна Боброва
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
Email: bobrovaelvira@yandex.ru
врач-онколог
Россия, МоскваЛариса Владимировна Болотина
Московский научный исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России
Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687
д-р мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии
Россия, МоскваЧулпан Хусаеновна Валиахметова
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан
Email: chvali@bk.ru
канд. мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии
Россия, УфаАнна Вячеславовна Василевская
ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер»
Email: annavasilevs@rambler.ru
зав. отд-нием химиотерапии
Россия, БалашихаЛюбовь Юрьевна Владимирова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: lubovurievna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4822-5044
д-р мед. наук, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии
Россия, Ростов-на-ДонуМихаил Викторович Волконский
ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: mux19@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4060-5015
врач-онколог
Россия, МоскваИнна Петровна Ганьшина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Email: ganshinainna77@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376
канд. мед. наук, вед. науч. сотр.
Россия, МоскваИрина Евгеньевна Гудкова
ГБУЗ «Троицкая городская больница» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: i.gudkova@list.ru
зав. отд-нием химиотерапии
Россия, ТроицкАлександр Сергеевич Дергунов
ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»
Email: a.dergunov87@yandex.ru
зав. отд-нием стационара дневного пребывания
Россия, ТверьИрина Владимировна Евстигнеева
ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»
Email: irevst@yandex.ru
зав. поликлиническим отд-нием
Россия, ТверьВиктория Сергеевна Егуренкова
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
Email: DRAGON2699@yandex.ru
врач-онколог
Россия, МоскваАлексей Вячеславович Емшанов
ГБУ РО «Онкологический диспансер»
Email: emshanov.alesha@yandex.ru
врач-онколог
Россия, Ростов-на-ДонуЛюдмила Григорьевна Жукова
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
Email: zhukova.lyudmila008@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938
д-р мед. наук, зам. дир. по онкологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Россия, МоскваЕлена Владимировна Зуева
ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: elena.zyeva@yahoo.com
канд. мед. наук, врач-онколог
Россия, МоскваЕлена Владимировна Карабина
ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер»
Email: kev-251@yandex.ru
врач-онколог
Россия, ТулаДжеймс Джексонович Колоколов
ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: jamesstep@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваСветлана Викторовна Кузьмичева
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
Email: dr-kuzmicheva@yandex.ru
врач-онколог
Россия, МоскваОлеся Александрова Кучевская
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: Olesya.kuchevskaya@mail.ru
зав. отд-нием дневного стационара ГБУЗ ГКБ №40
Россия, МоскваИван Андреевич Луев
ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: torleyf@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7694-0862
врач-онколог
Россия, МоскваКсения Сергеевна Майстренко
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: ksenimay94@gmail.com
врач-онколог
Россия, МоскваЕлена Владимировна Маркизова
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: marklenav@gmail.com
врач-онколог
Россия, МоскваВасилий Васильевич Марфутов
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
Email: v.marfutov@mknc.ru
врач-онколог
Россия, МоскваСергей Петрович Медведев
ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр»
Email: feelyou2017@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваЮлия Игоревна Мерзликина
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова»
Email: anoma-lia@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваТатьяна Александровна Нерсесова
ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: dr.nersesova@gmail.com
врач-онколог
Россия, МоскваЕлена Георгиевна Овчинникова
ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»
Email: ego52@bk.ru
канд. мед. наук, зав. отд-нием
Россия, Нижний НовгородСветлана Александровна Орлова
АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашии
Email: lana.orlova_84@mail.ru
зав. отд-нием противоопухолевой терапии
Россия, ЧебоксарыНаталья Юрьевна Саманева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: prettyfairy19@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0843-6012
врач-онколог
Россия, Ростов-на-ДонуОлеся Алексеевна Стативко
ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: olesya_stativko@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваАнна Эдуардовна Сторожакова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: maymur@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-0965-0264
врач-онколог
Россия, Ростов-на-ДонуДаниил Львович Строяковский
ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: d.stroiakovski@icloud.com
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092
канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии
Россия, МоскваАлександр Валерьевич Султанбаев
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан
Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995
канд. мед. наук, зав. отд. противоопухолевой лекарственной терапии
Россия, УфаАсият Иссаевна Текеева
ООО «Медицинский центр восстановительного лечения»
Email: tekeevaai@mail.ru
врач-онколог
Россия, ПодольскНаталья Владимировна Фадеева
ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Email: 89048082445@mail.ru
канд. мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии ГБУЗ ЧОКЦО и ЯМ, гл. внештатный химиотерапевт Минздрава Челябинской области
Россия, ЧелябинскАлина Николаевна Фёдорова
ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: fedorova_an89@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваОксана Михайловна Шалаева
ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер»
Email: o.schalaeva@gmail.com
зав. химиотерапевтическим отд-нием №2, врач-онколог высшей категории
Россия, ПермьИрина Александровна Шангина
ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: shanginairina@mail.ru
врач-онколог
Россия, МоскваОксана Николаевна Широкова
ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»
Email: ons80@list.ru
зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1, врач-онколог ГАУЗ СО СООД
Россия, ЕкатеринбургАлиса Рауфовна Шумских
ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»
Email: a.tsugyleva@mail.ru
врач-онколог
Россия, ОренбургМариам Жафяровна Якубова
ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер»
Email: yak9090@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0417-7028
врач-онколог
Россия, БалашихаСписок литературы
- GLOBOCAN 2018; IACR, WHO, 2018. Available at: http://gco.iarc.fr/today/
- Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019 [The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. A.D. Kaprina, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow: Herzen MNIOI – branch of the Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Radiology» of the Ministry of Health of Russia, 2019 (in Russian)].
- Hwang KT, Kim J, Jung J, et al. Impact of breast cancer subtypes on prognosis of women with operable invasive breast cancer: A population-based study using SEER database. Clin Cancer Res 2019; 25: 1970–9.
- Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы. Злокачественные опухоли. 2019; 9 (3s2) [Stenina MB, Zhukova LG, Koroleva IA, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu invazivnogo raka molochnoi zhelezy. Zlokachestvennye opukholi. 2019; 9 (3s2) (in Russian)]. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2019-9-3s2-128-163
- NCCN guidelines 1.2021. Available at: https://education.nccn.org/node/88395.
- th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 5). Available at: https://www.esmo.org/guidelines/breast-cancer/consensus-recommendations-advanced-breast-cancer-abc-5.
- Bonotto M, Gerratana L, Di Maio M, et al. The Breast 2017; 31: 114–20. doi: 10.1016/j.breast.2016.10.021
- Messina C, Cattrini C, Buzzatti G, et al. CDK4/6 inhibitors in advanced hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat 2018; 172 (1): 9–21. doi: 10.1007/s10549-018-4901-0
- Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381 (4): 307–16. doi: 10.1056/NEJMoa1903765
- Iorfida M, Mazza M, Munzone E, et al. Fulvestrant in Combination with CDK4/6 Inhibitors for HER2- Metastatic Breast Cancers: Current Perspectives. Breast Cancer (Dove Med Press) 2020; 12: 45–56. doi: 10.2147/BCTT.S196240
- Wang L, Gao S, Li D, et al. CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy improve overall survival in advanced HR+/HER2- breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Breast J 2020; 26 (7): 1439–43. doi: 10.1111/tbj.13703
- Niu Y, Xu J, Sun T. Cyclin-Dependent Kinases 4/6 inhibitors in breast cancer: current status, resistance, and combination strategies. J Cancer 2019; 10 (22): 5504–17. doi: 10.7150/jca.32628
- Yardley DA, Chan A, Nusch A, et al. Ribociclib + endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer presenting with visceral metastases: subgroup analysis of phase III MONALEESA trials. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, TX. Abstract 1000.
- Bardia A, Huvitz SA, DeMichele A, et al. Tamoxifen or a nonsteroidal aromatase inhibitor with ribociclib in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-7 subgroup analysis. Poster presented at: European Society for Medical Oncology Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Poster 330P.
- Rugo HS, Finn RS, Gelmon K, et al. Progression-free survival outcome is independent of objective response in patients with estrogen receptor-positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negative Advanced Breast Cancer Treated with Palbociclib Plus Letrozole Compared with Letrozole: analysis from PALOMA-2. Clin Breast Cancer 2020; 20 (2): e173–e180. doi: 10.1016/j.clbc.2019.08.009
- Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019 Sep 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782
- Cortes J, Schoffski P, Littlefield B. Multiple modes of action of eribulin mesylate: Emerging data and clinical implication. Cancer Treat Rev 2018; 70: 190–8.
- Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a Phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377 (9769): 914–23.
- Pivot X. Pooled analyses of eribulin in metastatic breast cancer patients with at least one prior chemotherapy. Ann Oncol 2016; 00: 1–7. doi: 10.1093/annonc/mdw203
- Vladimirova L, Tikhanovskaya N, Mitashok I, et al. Efficacy of eribulin in elderly patients with metastatic breast cancer in real clinical practice in Russian Federation. J Breast 2019; 48 (Suppl. 2): S.56.
- Горбунова В.А., Колядина И.В., Коваленко Е.И., и др. Эффективность и безопасность эрибулина при HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы: данные многолетнего опыта из реальной клинической практики в России. Современная Онкология. 2019; 21 (1): 12–23 [Gorbunova VA, Kolyadina IV, Kovalenko EI, et al. Efficacy and safety of eribulin in HER2-negative metastatic breast cancer: the results of long-term experience in real clinical practice in Russia. Journal of Modern Oncology 2019; 21 (1): 12–23 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2019.1.190250
- Mougalian SS, Feinberg BA, Wang E, et al. Observational study of clinical outcomes of eribulin mesylate in metastatic breast cancer after cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor therapy. Future Oncol 2019; 15 (34): 3935–44.