Генотипирование полиморфизмов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком
- Авторы: Тимошкина Н.Н.1, Петрусенко Н.А.1, Габричидзе П.Н.1, Черкес М.А.1, Пушкарева Т.Ф.1, Савченко Д.А.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
- Выпуск: Том 25, № 4 (2023)
- Страницы: 447-453
- Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
- URL: https://journals.rcsi.science/1815-1434/article/view/252436
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2023.4.202514
- ID: 252436
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Основной схемой лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком по-прежнему является курсовая химиотерапия фторпиримидинами в сочетании с оксалиплатином и/или иринотеканом. Для активности этих химиотерапевтических препаратов характерен преобладающий специфический способ метаболизма. В этом случае важное значение приобретают генетические особенности пациента как фактор прогноза возникновения и тяжести нежелательных явлений в ходе терапии. В обзоре рассмотрены современные представления о механизмах токсической активности иринотекана и фторпиримидинов, проанализированы результаты собственного фармакогенотипирования полиморфизмов UGT1A1, DPYD и опубликованных исследований, оценивавших связь генетических вариантов указанных генов и безопасности химиотерапии. Отмечено существенное влияние популяционной составляющей как в распределении частот аллелей генов, так и в их фенотипической реализации. Для ряда полиморфизмов DPYD установлены дозозависимые ассоциации с токсичностью 5-фторурацила, и тем не менее они определяют только 1–8% случаев из 40–60% пациентов с нежелательными явлениями, у которых выявляют дефицит белка DPD, что, очевидно, связано с другими механизмами снижения активности фермента. Фармакологическое значение генетических вариаций UGT1A1 связывают не только с прогнозированием токсичности, но и с выделением группы пациентов для назначения более эффективной высокодозовой терапии иринотеканом. Приведена информация о состоянии фармакогенотипирования указанных маркеров с целью установления дозы лекарственных средств в различных национальных руководствах. На текущий момент неоднородность доступных фармакогенетических данных оставляет открытым вопрос об определении наиболее подходящих стратегий дозирования иринотекана и фторпиримидинов. Широкое внедрение в клиническую практику генотипирования UGT1A1 и DPYD балансирует между экономической целесообразностью и прогностической ценностью биомаркеров. Поскольку область фармакогеномики быстро развивается, дальнейшие более надежные исследования должны преодолеть существующие препятствия, что будет способствовать принятию персонализированных решений по дозировке лекарств.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Наталья Николаевна Тимошкина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: timoshkinann@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0001-6358-7361
SPIN-код: 9483-4330
Scopus Author ID: 24077206000
ResearcherId: D-3876-2018
кандидат биологических наук, заведующая лаборатории молекулярной онкологии
Россия, Ростов-на-ДонуНаталья Александровна Петрусенко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: petrusenko-natulya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7919-6111
SPIN-код: 5577-3805
Scopus Author ID: 57216917933
ResearcherId: AGE-9461-2022
младший научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии
Россия, Ростов-на-ДонуПетр Нугзарович Габричидзе
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: q395273@yandex.ru
кандидат медицинских наук, врач-онколог
Россия, Ростов-на-ДонуМария Александровна Черкес
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: tcherkes.maria@yandex.ru
SPIN-код: 8534-3323
врач-онколог
Россия, Ростов-на-ДонуТатьяна Федоровна Пушкарева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: pushtatiana@yandex.ru
SPIN-код: 8047-6830
врач-онколог, отделение онкогематологии
Россия, Ростов-на-ДонуДмитрий Александрович Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Email: doc.sav.rnd@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2496-2728
врач-онколог
Россия, Ростов-на-ДонуСписок литературы
- Феденко А.А., Трякин А. А., Жукова Л. Г., и др. Национальное руководство по лекарственному лечению злокачественных опухолей. Под ред. А. Д. Каприна. М. 2020 [Fedenko AA, Triakin AA, Zhukova LG, et al. Natsional’noe rukovodstvo po lekarstvennomu lecheniiu zlokachestvennykh opukholei. Pod red. AD Kaprina. Moscow, 2020 (in Russian)].
- Takano M, Sugiyama T. UGT1A1 polymorphisms in cancer: impact on irinotecan treatment. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:61-8. doi: 10.2147/PGPM.S108656
- Pfizer: CAMPTOSAR® (irinotecan HCl) Prescribing Information, 2014. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020571s048lbl.pdf. Accessed: 30.11.2022.
- Tam VC, Rask S, Koru-Sengul T, Dhesy-Thind S. Generalizability of toxicity data from oncology clinical trials to clinical practice: Toxicity of irinotecan-based regimens in patients with metastatic colorectal cancer. Curr Oncol. 2009;16(6):13-20. doi: 10.3747/co.v16i6.426
- Shulman K, Cohen I, Barnett-Griness O, et al. Clinical implications of UGT1A1*28 genotype testing in colorectal cancer patients. Cancer. 2011;117(14):3156-62. doi: 10.1002/cncr.25735
- Karas S, Innocenti F. All You Need to Know About UGT1A1 Genetic Testing for Patients Treated With Irinotecan: A Practitioner-Friendly Guide. JCO Oncol Pract. 2022;18(4):270-7. doi: 10.1200/OP.21.00624
- Fuchs CS, Moore MR, Harker G, et al. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(5):807-14. doi: 10.1200/JCO.2003.08.058
- Kweekel D, Guchelaar HJ, Gelderblom H. Clinical and pharmacogenetic factors associated with irinotecan toxicity. Cancer Treat Rev. 2008;34(7):656-69. doi: 10.1016/j.ctrv.2008.05.002
- Wasserman E, Myara A, Lokiec F, et al. Severe CPT-11 toxicity in patients with Gilbert’s syndrome: two case reports. Ann Oncol. 1997;8(10):1049-51. doi: 10.1023/A:1008261821434
- Williams JA, Hyland R, Jones BC, et al. Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios. Drug Metab Dispos. 2004;32(11):1201-8. doi: 10.1124/dmd.104.000794
- Stingl JC, Bartels H, Viviani R, et al. Relevance of UDP-glucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacol Ther. 2014;14(1):92-116. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.002
- Cerny MA. Prevalence of Non-Cytochrome P450-Mediated Metabolism in Food and Drug Administration – Approved Oral and Intravenous Drugs: 2006-2015. Drug Metab Dispos. 2016;44(8):1246-52. doi: 10.1124/dmd.116.070763
- Meng CL, Zhao W, Zhong DN. Epigenetics and microRNAs in UGT1As. Hum Genomics. 2021;15(1):30. doi: 10.1186/s40246-021-00331-6
- Sara JD, Kaur J, Khodadadi R, et al. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol. 2018;10:1758835918780140. doi: 10.1177/1758835918780140
- Van Kuilenburg ABP, Meinsma R, Zoetekouw L, Van Gennip AH. Increased risk of grade IV neutropenia after administration of 5-fluorouracil due to a dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency: high prevalence of the IVS14+1g>a mutation. Int J Cancer. 2002;101(3):253-8. doi: 10.1002/ijc.10599
- Johnson MR, Diasio RB. Importance of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients exhibiting toxicity following treatment with 5-fluorouracil. Adv Enzyme Regul. 2001;41:151-7. doi: 10.1016/s0065-2571(00)00011-x
- Mikhail SE, Sun JF, Marshall JL. Safety of capecitabine: a review. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(5):831-41. doi: 10.1517/14740338.2010.511610
- Pallet N, Hamdane S, Garinet S, et al. A comprehensive population-based study comparing the phenotype and genotype in a pretherapeutic screen of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Br J Cancer. 2020;123(5):811-8. doi: 10.1038/s41416-020-0962-z
- Zhang X, Li L, Fourie J, et al. The role of Sp1 and Sp3 in the constitutive DPYD gene expression. Biochim Biophys Acta (BBA) – Gene Structure and Expression. 2006;1759(5):247-56. doi: 10.1016/j.bbaexp.2006.05.001
- Hirota T, Date Y, Nishibatake Y, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) expression is negatively regulated by certain microRNAs in human lung tissues. Lung Cancer. 2012;77(1):16-23. doi: 10.1016/j.lungcan.2011.12.018
- Toren W, Ansari D, Andersson B, et al. Thymidylate synthase: a predictive biomarker in resected colorectal liver metastases receiving 5-FU treatment. Future Oncol. 2018;14(4):343-51. doi: 10.2217/fon-2017-0431
- Abbasian MH, Ansarinejad N, Abbasi B, et al. The Role of Dihydropyrimidine Dehydrogenase and Thymidylate Synthase Polymorphisms in Fluoropyrimidine-Based Cancer Chemotherapy in an Iranian Population. Avicenna J Med Biotechnol. 2020;12(3):157-64.
- Кит О.И., Максимов А. Ю., Дженкова Е. А., Тимошкина Н. Н. Роль молекулярно-генетических исследований в современной онкологии. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2022;77(3):214-24 [Kit OI, Maksimov AYu, Dzhenkova EA, Timoshkina NN. The role of molecular genetic studies in current oncology. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(3):214-24 (in Russian)].
- Водолажский Д.И., Двадненко К. В., Тимошкина Н. Н., и др. Полиморфизм гена UGT1A1 у пациентов с колоректальным раком, живущих на Юге России: результаты пилотного исследования. Молекулярная медицина. 2017;15(1):61-4 [Vodolazhsky DI, Dvadnenko KV, Timoshkina NN, et al. UGT1A1 gene polymorphism in patients with colorectal cancer living in the South of Russia: results of a pilot study. Molecular Medicine. 2017;15(1):61-4 (in Russian)].
- Тимошкина Н.Н., Богомолова О. А., Жужеленко И. А., и др. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49-56 [Timoshkina NN, Bogomolova OA, Zhuzhelenko IA, et al. Study of UGT1A1 and DPYD gene polymorphisms in patients with colorectal cancer. Siberian Journal of Oncology. 2018;17(6):49-56 (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56
- Chen X, Liu L, Guo Z, et al. UGT1A1 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities and treatment outcome in Asians with Lung Cancer: a meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79(6):1109-17. doi: 10.1007/s00280-017-3306-9
- Zhang X, Yin JF, Zhang J, et al. UGT1A1*6 Polymorphisms are Correlated With Irinotecan-Induced Neutropenia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):135-49. doi: 10.1007/s00280-017-3344-3
- Liu X, Cheng D, Kuang Q, et al. Association of UGT1A1*28 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities in colorectal cancer: a meta-analysis in Caucasians. Pharmacogenomics J. 2014;14(2):120-9. doi: 10.1038/tpj.2013.10
- Yang Y, Zhou M, Hu M, et al. UGT1A1*6 and UGT1A1*28 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity: A meta-analysis. Asia Pac J Clin Oncol. 2018;14(5):e479-89. doi: 10.1111/ajco.13028
- Cremolini C, Del Re M, Antoniotti C, et al. DPYD and UGT1A1 genotyping to predict adverse events during first-line FOLFIRI or FOLFOXIRI plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer. Oncotarget. 2018;9(8):7859-66. doi: 10.18632/oncotarget.23559
- Hikino K, Ozeki T, Koido M, et al. Comparison of Effects of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 on Irinotecan-Induced Adverse Reactions in the Japanese Population: Analysis of the Biobank Japan Project. J Hum Genet. 2019;64(12):1195-202. doi: 10.1038/s10038-019-0677-2
- Kimura K, Yamano T, Igeta M, et al. UGT1A1 Polymorphisms in Rectal Cancer Associated With the Efficacy and Toxicity of Preoperative Chemoradiotherapy Using Irinotecan. Cancer Sci. 2018;109(12):3934-42. doi: 10.1111/cas.13807
- Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
- Li Y, Zheng H, Zhang X, et al. UGT1A1 Allele Test Not Only Minimizes the Toxicity But Also Maximizes the Therapeutic Effect of Irinotecan in the Treatment of Colorectal Cancer: A Narrative Review. Front Oncol. 2022;12:854478. doi: 10.3389/fonc.2022.854478
- Hishinuma E, Narita Y, Saito S, et al. Functional Characterization of 21 Allelic Variants of Dihydropyrimidine Dehydrogenase Identified in 1070 Japanese Individuals. Drug Metab Dispos. 2018;46(8):1083-90. doi: 10.1124/dmd.118.081737
- Meulendijks D, Henricks LM, Jacobs BAW, et al. Pretreatment serum uracil concentration as a predictor of severe and fatal fluoropyrimidine-associated toxicity. Br J Cancer. 2017;116(11):1415-24. doi: 10.1038/bjc.2017.94
- DPYD Gene. Cosmic. Available at: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=DPYD#variants. Accessed: 30.11.2022.
- Etienne-Grimaldi MC, Boyer JC, Beroud C, et al. New advances in DPYD genotype and risk of severe toxicity under capecitabine. PLoS One. 2017;12(5):e0175998. doi: 10.1371/journal.pone.0175998
- Van Kuilenburg ABP, Meijer J, Tanck MWT, et al. Phenotypic and clinical implications of variants in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene. Biochim Biophys Acta. 2016;1862(4):754-62. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.01.009
- Sharma BB, Rai K, Blunt H, et al. Pathogenic DPYD Variants and Treatment-Related Mortality in Patients Receiving Fluoropyrimidine Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021;26(12):1008-16. doi: 10.1002/onco.13967
- Dean L, Kane M. Fluorouracil Therapy and DPYD Genotype. 2016 [last updated 2021]. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US), 2012.
- Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Guidelines. National Comprehensive Cancer Network. 2021. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf. Accessed: 30.11.2022.
- Iwasa S, Muro K, Morita S, et al. Impact of UGT1A1 Genotype on the Efficacy and Safety of Irinotecan-Based Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Sci. 2021;112(11):4669-78. doi: 10.1111/cas.15092
- Yoshino T, Arnold D, Taniguchi H, et al. Pan-Asian Adapted ESMO Consensus Guidelines for the Management of Patients With Metastatic Colorectal Cancer: A JSMO-ESMO Initiative Endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2018;29(1):44-70. doi: 10.1093/annonc/mdx738
- Reizine N, Vokes EE, Liu P, et al. Implementation of pharmacogenomic testing in oncology care (PhOCus): Study protocol of a pragmatic, randomized clinical trial. Ther Adv Med Oncol. 2020;12. doi: 10.1177/1758835920974118