Новые подходы в лечении агрессивных подтипов рака эндометрия, прогностическая роль HER2-статуса опухоли. Систематический обзор

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Рак эндометрия (РЭ) остается одной из самых актуальных проблем в онкогинекологии. Агрессивные гистологические подтипы РЭ (серозный, светлоклеточный, карциносаркома) характеризуются неудовлетворительным ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом. Для приведенных подтипов характерны высокая частота (до 49%) HER2-позитивности и тесная связь с p53-аберрантным молекулярным профилем, что открывает возможности для таргетной терапии.

Цель. Обобщить современные данные о подходах к диагностике HER2-статуса, эффективности анти-HER2-терапии и прогностической роли HER2-статуса опухоли при агрессивных подтипах РЭ.

Материалы и методы. Для подготовки статьи проведен систематический поиск публикаций в базах данных PubMed, MEDLINE, Cochrane Library и Elibrary.ru за 2000–2024 гг. Использованы ключевые слова и их комбинации: «рак эндометрия», «серозная карцинома», «карциносаркома», «HER2», «ERBB2», «таргетная терапия», «трастузумаб», «трастузумаб дерукстекан», «диситамаб ведотин», «endometrial cancer», «uterine serous carcinoma», «carcinosarcoma», «HER2-positive», «targeted therapy». Критериям включения соответствовали оригинальные исследования, обзоры литературы, метаанализы и клинические случаи, посвященные распространенности HER2-позитивности, эффективности анти-HER2-терапии и прогностической роли HER2-статуса при агрессивных гистологических подтипах РЭ. Из поиска исключены статьи, не прошедшие рецензирование, а также публикации, не содержащие данные о методах определения HER2-статуса (иммуногистохимии, методе FISH) или ответа на лечение.

Результаты. Установлена значительная гетерогенность HER2-экспрессии с максимальной частотой при серозном РЭ (49%) и карциносаркоме (40%). Показано, что HER2-позитивность ассоциируется с сокращением общей выживаемости на 45% (ОР 2,1, 95% ДИ 1,4-3,2; p<0,001). В терапевтических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность трастузумаба в комбинации с химиотерапией при первичном лечении серозного РЭ (медиана выживаемости без прогрессирования 17,9 мес vs 9,3 мес, ОР 0,40; p=0,013). Трастузумаб дерукстекан показал значимую активность даже при экспрессии HER2 2+ (частота объективного ответа 25–70% при HER2 2+), с медианой общей выживаемости 26,0 мес при HER2 3+. Выявлены проблемы стандартизации HER2-тестирования и гетерогенности экспрессии.

Заключение. HER2-таргетная терапия стала новым стандартом лечения агрессивных подтипов РЭ. Наибольшая эффективность достигнута при использовании конъюгатов антител с цитостатиками, особенно при HER2-гиперэкспрессии. Критически важными направлениями являются разработка единых стандартов HER2-тестирования, преодоление резистентности и оптимизация комбинированных режимов. Перспективы связаны с адаптацией терапии к молекулярным подтипам и идентификацией предикторов ответа.

Об авторах

Валерия Владимировна Саевец

ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2572-2408

канд. мед. наук, врач-онколог, зав. отд-нием, доц. каф. онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии

Россия, Челябинск; Челябинск

Никита Константинович Кузьмин

ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4139-2046

врач-онколог

Россия, Челябинск

Анна Юрьевна Шаманова

ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9280-0608

канд. мед. наук, зав. лабораторно-диагностической службой, доц. каф. патологической анатомии и судебной медицины 

Россия, Челябинск; Челябинск

Список литературы

  1. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2024. Available at: https://gco.iarc.who.int/today. Accessed: 04.09.2024.
  2. Состояние онкологической помощи населению России в 2024 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2025 [Sostoianie onkologicheskoi pomoshchi naseleniiu Rossii v 2024 godu. Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, A.O. Shakhzadovoi. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2025 (in Russian)].
  3. Baker-Rand H, Kitson SJ. Recent Advances in Endometrial Cancer Prevention, Early Diagnosis and Treatment. Cancers (Basel). 2024;16(5):1028. doi: 10.3390/cancers16051028
  4. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484
  5. McGunigal M, Liu J, Kalir T, et al. Survival Differences Among Uterine Papillary Serous, Clear Cell and Grade 3 Endometrioid Adenocarcinoma Endometrial Cancers: A National Cancer Database Analysis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(1): 85-92. doi: 10.1097/IGC.0000000000000844
  6. Li R, Yue Q. A nomogram for predicting overall survival in patients with endometrial carcinoma: A SEER-based study. Int J Gynaecol Obstet. 2023;161(3): 744-50. doi: 10.1002/ijgo.14580
  7. Miller DS, Filiaci VL, Mannel RS, et al. Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Endometrial Cancer: Final Overall Survival and Adverse Event Analysis of a Phase III Trial (NRG Oncology/GOG0209). J Clin Oncol. 2020;38(33):3841-80. doi: 10.1200/JCO.20.01076
  8. Matulonis UA, Filiaci VL, Huang HQ, et al. Analysis of patient-reported outcomes (PROs) for GOG-258, a randomized phase III trial of cisplatin and tumor volume directed irradiation followed by carboplatin and paclitaxel (Cis-RT+CP) vs. carboplatin and paclitaxel (CP) for optimally debulked, locally advanced endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group/NRG study. JCO. 2018;36 (Suppl. 15):5589-59. doi: 10.1200/jco.2018.36.15_suppl.5589
  9. Powell MA, Cibula D, O'Malley DM, et al. Efficacy and safety of dostarlimab in combination with chemotherapy in patients with dMMR/MSI-H primary advanced or recurrent endometrial cancer in a phase 3, randomized, placebo-controlled trial (ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY). Gynecol Oncol. 2025;192:40-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.10.022
  10. Westin SN, Moore KN, Guy M, et al. Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for endometrial cancer: Longitudinal changes in circulating tumor DNA. JCO. 2025;43 (16_suppl):5512-52. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.5512
  11. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-48. doi: 10.1056/NEJMoa2108330
  12. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(3):295-309. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30079-2
  13. Vermij L, Horeweg N, Leon-Castillo A, et al. HER2 Status in High-Risk Endometrial Cancers (PORTEC-3): Relationship with Histotype, Molecular Classification, and Clinical Outcomes. Cancers (Basel). 2020;13(1):44. doi: 10.3390/cancers13010044
  14. Moasser MM. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. 2007;26(45):6469-87. doi: 10.1038/sj.onc.1210477
  15. Talia KL, Banet N, Buza N. The role of HER2 as a therapeutic biomarker in gynaecological malignancy: potential for use beyond uterine serous carcinoma. Pathology. 2023;55(1):8-18. doi: 10.1016/j.pathol.2022.11.004
  16. Giordano SH, Franzoi MAB, Temin S, et al. Systemic Therapy for Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022;40(23):2612-65. doi: 10.1200/JCO.22.00519
  17. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X
  18. Diver EJ, Foster R, Rueda BR, Growdon WB. The Therapeutic Challenge of Targeting HER2 in Endometrial Cancer. Oncologist. 2015;20(9):1058-68. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0149
  19. Aro K, Loukovaara M, Bützow R, Pasanen A. HER2 amplification and HER2 low expression in endometrial carcinoma: prevalence across molecular, histological and clinicopathological risk groups. BJC Rep. 2025;3(1):8. doi: 10.1038/s44276-025-00125-6
  20. Gupta S, Bhati P, Nair I, et al. Study of frequency and prognostic significance of HER2 overexpression by immunohistochemistry in high-risk endometrial cancer: A retrospective cohort study. Cancer Res Stat Treat. 2024;7(3):281-9.
  21. Halle MK, Tangen IL, Berg HF, et al. HER2 expression patterns in paired primary and metastatic endometrial cancer lesions. Br J Cancer. 2018;118(3):378-87. doi: 10.1038/bjc.2017.422
  22. Erickson BK, Najjar O, Damast S, et al. Human epidermal growth factor 2 (HER2) in early stage uterine serous carcinoma: A multi-institutional cohort study. Gynecol Oncol. 2020;159(1):17-22. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.07.016
  23. Maadi H, Soheilifar MH, Choi WS, et al. Trastuzumab Mechanism of Action; 20 Years of Research to Unravel a Dilemma. Cancers (Basel). 2021;13(14):3540. doi: 10.3390/cancers13143540
  24. Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell. 2004;6(2):117-27. doi: 10.1016/j.ccr.2004.06.022
  25. Tsang RY, Sadeghi S, Finn RS. Lapatinib, a Dual-Targeted Small Molecule Inhibitor of EGFR and HER2, in HER2-Amplified Breast Cancer: From Bench to Bedside. Clinical Medicine Insights: Therapeutics. 2011;3. doi: 10.4137/cmt.s3783
  26. Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al. Randomized Phase II Trial of Carboplatin-Paclitaxel Versus Carboplatin-Paclitaxel-Trastuzumab in Uterine Serous Carcinomas That Overexpress Human Epidermal Growth Factor Receptor 2/neu. J Clin Oncol. 2018;36(20):2044-101. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5966
  27. Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al. Randomized Phase II Trial of Carboplatin-Paclitaxel Compared with Carboplatin-Paclitaxel-Trastuzumab in Advanced (Stage III-IV) or Recurrent Uterine Serous Carcinomas that Overexpress Her2/Neu (NCT01367002): Updated Overall Survival Analysis. Clin Cancer Res. 2020;26(15):3928-95. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0953
  28. Fleming GF, Sill MW, Darcy KM, et al. Phase II trial of trastuzumab in women with advanced or recurrent, HER2-positive endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2010;116(1):15-20. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.09.025
  29. Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-30. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30863-0
  30. Kulukian A, Lee P, Taylor J, et al. Preclinical Activity of HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Tucatinib as a Single Agent or in Combination with Trastuzumab or Docetaxel in Solid Tumor Models. Mol Cancer Ther. 2020;19(4):976-87. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0873
  31. Erickson BK, Enserro D, Lankes HA, et al. Phase II/III study of paclitaxel/carboplatin alone or combined with either trastuzumab and hyaluronidase-oysk or pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf in HER2 positive, stage I-IV endometrial serous carcinoma or carcinosarcoma (NRG-GY026). JCO. 2024;42(16_suppl):TPS5641-P5641. doi: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps5641
  32. O'Brien NA, Huang HKT, McDermott MSJ, et al. Tucatinib has Selective Activity in HER2-Positive Cancers and Significant Combined Activity with Approved and Novel Breast Cancer-Targeted Therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(5):751-61. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0847
  33. Lin NU, Murthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs Placebo, Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine, for Previously Treated ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases: Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(2):197-205. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.5610
  34. Stinchcombe T, Monk BJ, Okines AFC, et al. SGNTUC-019: Phase 2 basket study of tucatinib and trastuzumab in previously treated solid tumors with HER2 alterations (trial in progress). J Clin Oncol. 2021;39:TPS3151. doi: 10.1200/JCO.2021.381.5_suppl.TPS3151
  35. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58. doi: 10.1200/JCO.23.02005
  36. Willis K, Snead K, Thurman R, et al. Disitamab vedotin, an investigational HER2-directed antibody-drug conjugate, shows potent antitumor activity as a monotherapy and in combination with tucatinib in preclinical cancer models. Cancer Research. 2023;83(7):560.
  37. Nishikawa T, Hasegawa K, Matsumoto K, et al. Trastuzumab Deruxtecan for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing Advanced or Recurrent Uterine Carcinosarcoma (NCCH1615): The STATICE Trial. J Clin Oncol. 2023;41(15): 2789-179. doi: 10.1200/JCO.22.02558
  38. National Library of Medicine (US). A Phase 2 Basket Study of Disitamab Vedotin in Adult Subjects With Previously Treated, Locally-Advanced Unresectable or Metastatic Solid Tumors That Express HER2. Identifier: NCT06003231. August 21, 2023 [Updated July 8, 2025]. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06003231. Accessed: 04.09.2024.
  39. Рак тела матки и саркомы матки. Клинические рекомендации Минздрава России. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/460_3. Ссылка активна на 04.09.2024 [Rak tela matki i sarkomy matki. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/460_3. Accessed: 04.09.2024 (in Russian)].
  40. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Uterine Neoplasms. Version 3.2025. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf. Accessed: 04.09.2024.
  41. Moukarzel LA, Ferrando L, Da Cruz Paula A, et al. The genetic landscape of metaplastic breast cancers and uterine carcinosarcomas. Mol Oncol. 2021;15(4): 1024-109. doi: 10.1002/1878-0261.12813
  42. Crane E, Naumann W, Tait D, et al. Molecular variations in uterine carcinosarcomas identify therapeutic opportunities. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(4):480-8. doi: 10.1136/ijgc-2019-000920
  43. Rottmann D, Snir OL, Wu X, et al. HER2 testing of gynecologic carcinosarcomas: tumor stratification for potential targeted therapy. Mod Pathol. 2020;33(1):118-27. doi: 10.1038/s41379-019-0358-x
  44. Buza N. HER2 Testing and Reporting in Endometrial Serous Carcinoma: Practical Recommendations for HER2 Immunohistochemistry and Fluorescent In Situ Hybridization: Proceedings of the ISGyP Companion Society Session at the 2020 USCAP Annual Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021;40(1):17-23. doi: 10.1097/PGP.0000000000000711
  45. Bartley AN, Washington MK, Ventura CB, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and American Society of Clinical Oncology. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(12): 1345-63. doi: 10.5858/arpa.2016-0331-CP
  46. Завалишина Л.Э., Горбань Н.А., Вторушин С.В., и др. Руководство по тестированию HER2-статуса. Злокачественные опухоли. 2024 [Zavalishina LE, Gorban' NA, Vtorushin SV, et al. Rukovodstvo po testirovaniiu HER2-statusa. Zlokachestvennye opukholi. 2024 (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2024-10e-36

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».