Разработка методики количественного определения янтарной кислоты в субстанции оригинального соединения с антиаритмической активностью АЛМ-802S методом ВЭЖХ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина сукцинат (АЛМ-802S) – новое фармакологически активное соединение, синтезированное в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» в результате исследований, направленных на поиск и создание оригинальных лекарственных средств с противоишемической и антиаритмической активностью. В рамках исследований по стандартизации субстанции АЛМ-802S было принято решение о регламентировании содержания в ней аниона янтарной кислоты.

Цель работы – разработка и валидация методики количественного определения янтарной кислоты в субстанции нового соединения с антиаритмической активностью АЛМ-802S.

Материал и методы. Объекты исследования – экспериментальный образец субстанции АЛМ-802S и побочный продукт его синтеза N1-(2-аминоэтил)-N2-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1,2-диамина трихлорид (АЛМ-848), а также образец исходного сырья – 2,3,4-триметоксибензальдегид и образец янтарной кислоты. УФ-спектры исследуемых веществ регистрировали на спектрофотометре Unico 2804 (United Products and Instruments, США), измерения выполняли в кварцевых кюветах марки Hellma Analytics (QS) с толщиной слоя 10 мм. Хроматографический анализ проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на жидкостных хроматографах LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония) и Infinity 1260 (Agilent Technologies, США) с градиентными насосами и спектрофотометрическими детекторами с переменной длиной волны, с использованием хроматографической колонки Zorbax SB-C18 StableBond Analytical в градиентном режиме элюирования.

Результаты. Разработана методика количественного определения янтарной кислоты в субстанции нового соединения с антиаритмической активностью АЛМ-802S. Проведена валидация разработанной методики, определены линейность и аналитический диапазон методики, подтверждены правильность и прецизионность (сходимость, внутрилабораторная прецизионность) получаемых результатов. Определены параметры и критерии оценки пригодности хроматографической системы.

Выводы. С помощью разработанной методики показано, что содержание янтарной кислоты в субстанции АЛМ-802S соответствует теоретическому значению, рассчитанному исходя из структурной формулы соединения.

Об авторах

Д. Н. Кузнецов

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»

Автор, ответственный за переписку.
Email: kuznetsov_dn@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-0056-4303
SPIN-код: 6154-6935

к.х.н., доцент, ст. науч. сотрудник лаборатории стандартизации и контроля качества лекарственных средств, отдел качества и технологии лекарственных средств

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Л. Н. Грушевская

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»

Email: grushevskaya_ln@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-3794-9661
SPIN-код: 5599-6685

д.фарм.н, зав. лабораторией стандартизации и контроля качества лекарственных средств,отдел качества и технологии лекарственных средств

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

М. С. Сергеева

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»

Email: sergeeva_ms@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7155-6714
SPIN-код: 5017-2424

к.фарм.н., вед. науч. сотрудник лаборатории стандартизации и контроля качества лекарственных средств, отдел качества и технологии лекарственных средств

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Л. М. Гаевая

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»

Email: gaevaya_lm@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-0083-6030
SPIN-код: 7181-6994

д.фарм.н, вед. науч. сотрудник лаборатории стандартизации и контроля качества лекарственных средств, отдел качества и технологии лекарственных средств

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Е. Д. Денисенко

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»

Email: denisenko_ed@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-0185-9672
SPIN-код: 9184-1348

мл. науч. сотрудник лаборатории стандартизации и контроля качества лекарственных средств, отдел качества и технологии лекарственных средств

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

В. Л. Дорофеев

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»

Email: dorofeev_vl@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0001-7979-8235

д.фарм.н, профессор, и.о. генерального директора

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Список литературы

  1. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В. и др. Синтез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019; 53(6): 16–23. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-16-23.
  2. Барчуков В.В., Цорин И.Б., Вититнова М.Б. и др. Изучение противоишемической активности представителя ряда α,ω-диарилметильных производных бис-(ω-аминоал-кил)аминов – соединения АЛМ-802 на модели острой эндокардиальной ишемии миокарда у крыс с эндотелиальной дисфункцией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81(S): 23–24.
  3. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В. и др. Исследование влияния положения метокси-группы на кардиотропную активность соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019; 1: 6–11. doi: 10.24411/2587-7836-2019-10033.
  4. Мокров Г.В., Барчуков В.В., Крыжановский С.А. и др. Органические соли N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4 триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина. Патент на изобретение RU 2813347 от 12.02.2024.
  5. Кожевникова Л.М., Барчуков В.В., Семенова Н.П. и др. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе кардиопротективного действия соединения АЛМ-802. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020; 170(9): 301–305. doi: 10.47056/0365-9615-2020-170-9-301-305.
  6. Барчуков В.В., Цори И.Б.н, Лихошерстов А.М. и др. Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019; 2: 23–27. doi: 10.24411/2587-7836-2019-10042.
  7. Кравцова О.Ю., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Кинетика распределения кардиопротектора АЛМ-802 в органах и тканях крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022; 2: 17–22. doi: 10.37489/2587-7836-2022-2-17-22
  8. Мокров Г.В., Бобровский С.И., Барчуков В.В. Синтез органических солей N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина и их кардиотропная активность. Химико-фармацевтичес-кий журнал. 2022; 56(8): 25–29. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-8-25-29.
  9. Коваленко А.Л., Белякова Н.В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы. Фармация. 2000; 5: 40–43.
  10. Смирнов А.В., Нестерова О.Б., Голубев Р.В. Янтарная кислота и ее применение в медицине. Часть II. Применение янтарной кислоты в медицине. Нефрология. 2014; 18(4): 12–24.
  11. Смирнов А.В., Нестерова О.Б., Голубев Р.В. Янтарная кислота и ее применение в медицине. Часть I. Янтарная кислота: метаболит и регулятор метаболизма организма человека. Нефрология. 2014; 8(2): 33–41.
  12. Грушевская Л.Н., Аджиенко В.В., Сергеева М.С. и др. Разработка методики определения родственных примесей в субстанции нового соединения с антиаритмической активностью АЛМ-802. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2019; 72(4): 77–80. doi: 10.19163/1994-9480-2019-4(72)-77-80.
  13. Calculators Playground (Chemaxon) https://play-ground.calculators.cxn.io Ссылка активна на 08.01.2025.
  14. Государственная фармакопея Российской Федерации. Текст электронный. XV изд. Федеральная электронная медицинская библиотека [сайт]. Москва, 2018. URL: https://femb.ru/record/pharmacopea14. Ссылка активна на 08.01.2025.
  15. Эпштейн Н.А. Валидация аналитических методик: графические и расчетные критерии для оценки линейности методик на практике. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019; 8(2): 122–130. doi: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-122-130.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структурные формулы АЛМ-802S и его контролируемых примесей

Скачать (39KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Значения рКа кислотных центров молекулы янтарной кислоты и диаграммы процентного распределения возможных форм молекулы янтарной кислоты в растворе в зависимости от рН среды. Пояснения в тексте

Скачать (66KB)
Метаданные
4. Рис. 3. УФ-спектры растворов субстанции АЛМ-802S, янтарной кислоты, а также изучаемых примесей в подвижной фазе А (концентрация каждого из исследуемых соединений около 0,005 мг/мл)

Скачать (47KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Хроматограмма модельной смеси АЛМ-802S (1), янтарной кислоты (2) и двух технологических примесей: АЛМ-848 (3) и 2,3,4-триметоксибензальдегида (4). Концентрация АЛМ-802S и 2,3,4-триметоксибензальдегида 0,02 мг/мл, янтарной кислоты и АЛМ-848 – 1 мг/мл и 0,01 мг/мл соответственно

Скачать (138KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Зависимость площади пика от концентрации растворов янтарной кислоты

Скачать (27KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Хроматограмма опытного лабораторного образца субстанции АЛМ-802S: 1 –АЛМ-802S; 2 – янтарная кислота. Концентрация АЛМ-802S в испытуемом растворе 1 мг/мл

Скачать (126KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».