ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЭКСПРЕССИЯ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-2 И ЕЕ ЗАВИСИМОСТЬ ОТ PPP6C-МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Матриксная металлопротеиназа-2 (ММП-2) - фермент, принимающий участие в деградации внеклеточного матрикса, инвазии и ангиогенезе в процессе канцерогенеза. При этом известно, что функциональная роль данного фермента зависит от локализации его экспрессии в клетке. Наличие дополнительных мутаций в генах, ассоциированных с драйверными генами BRAF и NRAS, в частности мутаций в гене PPP6C, могут приводить к изменению характера экспрессии металлопротеиназ с цитоплазматической на ядерную и как следствие изменять биологические свойства опухоли. Материалы и методы. В ходе данной работы был проведен сравнительный анализ экспрессии ядерной матриксной металлопротеиназы-2 у больных меланомой кожи в зависимости от наличия у них мутаций в гене PPP6C. Материалом для исследования послужили образцы опухоли, полученные из парафиновых блоков от больных меланомой кожи, проходивших лечение в КГБУЗ «Красноярский краевой онкологический диспансер». Биоптаты больных меланомой кожи (n = 40) получены в КГБУЗ «Красноярское краевое патологоанатомическое бюро». Проведено определение мутации в 7-м экзоне гена PPP6C методом секвенирования по Сэнгеру с использованием специфичных праймеров. Иммуногистохимическое исследование выполняли по стандартной методике с первичными антителами к ММП-2. Результаты. Мутации в гене PPP6C были выявлены у 12,5% больных, у всех пациентов имеющих мутацию наблюдались миссенс-мутации: G266R, I271N, P259H, также определялось сочетание двух мутаций в «горячих точках» генов P259L и R264L. Выявлено, что экспрессия ММП-2 у пациентов с PPP6C-мутантным типом опухоли статистически не различалась от опухоли «дикого» типа (p = 0,72). Преимущественная экспрессия ядерной ММП-2 наблюдалась у PPP6C-негативных пациентов, при этом у пациентов имеющих мутации в гене PPP6C, отмечалась преимущественно цитоплазматическая экспрессия ММП-2 (p = 0,045). Выявлено преобладание ядерной экспрессии ММП-2, как прогностически неблагоприятного фактора у PPP6C-негативных пациентов. Данный факт может свидетельствовать о различиях в биологическом поведении для опухолей с разным PPP6C-статусом.

Об авторах

Мария Борисовна Аксененко

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: aksenenko_mariya@mail.ru
кандидат медицинских наук доцент кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова, 660022, г. Красноярск, Россия 660022, г. Красноярск, Россия

Т. Г Рукша

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

660022, г. Красноярск, Россия

Список литературы

  1. Cicenas J., Tamosaitis L., Kvederaviciute K., Tarvydas R., Staniute G., Kalyan K., et al. KRAS, NRAS and BRAF mutations in colorectal cancer and melanoma. Med. Oncol. 2017; 34(2): 26. doi: 10.1007/s12032-016-0879-9.
  2. Krauthammer M., Kong Y., Ha B.H., Evans P., Bacchiocchi A., McCusker J.P., et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat. Genet. 2012; 44(9): 1006-14. doi: 10.1038/ng.2359.
  3. Krauthammer M., Kong Y., Bacchiocchi A., Evans P., Pornputtapong N., Wu C., et al. Exome sequencing identifies recurrent mutations in NF1 and RASopathy genes in sun-exposed melanomas. Nat. Genet. 2015; 47(9): 996-1002. doi: 10.1038/ng.3361.
  4. Ranzani M., Alifrangis C., Perna D., Dutton - Reqester K., Pritchard A., Wong K., et al. BRAF/NRAS wild-type melanoma, NF1 status and sensitivity to trametinib. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28(1): 117-9. doi: 10.1111/pcmr.12316.
  5. Xia J., Jia P., Hutchinson K.E., Dahlman K.B., Johnson D., Sosman J., et al. A meta-analysis of somatic mutations from next generation sequencing of 241 melanomas: a road map for the study of genes with potential clinical relevance. Mol. Cancer Ther. 2014; 13(7): 1918-28. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0804.
  6. Grienwank K.G., Scolyer R.A., Thompson J.F., Flaherty K.T., Schadendorf D., Murali R. Genetic alterations and personalized medicine in melanoma: progress and future prospects. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106(2): djt435. doi: 10.1093/jnci/djt435.
  7. Gold H.L., Wengrod J., de Miera E.V., Wang D., Fleming N., Sikkema L., et al. PP6C hotspot mutations in melanoma display sensitivity to Auro kinase inhibition. Mol. Cancer Res. 2014; 12(3): 433-9. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0422.
  8. Stefansson B., Brautigan D.L. Protein phosphatase 6 subuntil with conserved Sit4-associated protein domain targets I kappa B epsilon. J. Biol. Chem. 2006; 281(32): 22624-34. doi: 10.1074/jbc.M601772200.
  9. Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V., Arold S.T., Imielinski M., Theurillat J.P., et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012; 150(2): 251-63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.
  10. Shen T., Pajaro-Van de Stadt S.H., Yeat N.C., Lin J.C. Clinical applications of next generation sequencing in cancer: from panels, to exomes, to genomes. Front. Genet. 2015; 6: 215. doi: 10.3389/fgene.2015.00215.
  11. Xu W., Xu H., Fang M., Wu X., Xu Y. MKL1 links epigenetic activation of MMP2 to ovarian cancer cell migration and invasion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 487(3): 500-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.04.006.
  12. Luke J., Vukoja V., Brandenbusch T., Nassar K., Rohrbach J.M., Grisanti S., et al. CD147 and matrix-metalloproteinase-2 expression in metastatic and non-metastatic uveal melanomas. BMC Ophthalmol. 2016; 16: 74. doi: 10.1186/s12886-016-0222-4.
  13. Sandri S., Faiao-Flores F., Tiago M., Pennacchi P.C., Massaro R.R., Alves-Fernandes D.K., et al. Vemurafenib resistance increases melanoma invasiveness and modulated the tumor microenvironment by MMP-2 upregulation. Pharmacol. Res. 2016; 111: 523-33. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.017.
  14. Trisciuoglio D., Desideri M., Ciuffreda L., Motolesse M., Ribbatti D., Vacca A., et al. Bcl-2 overexpression in melanoma cells increases tumor progression-associated properties and in vivo tumor growth. J. Cell Physiol. 2005; 205(3): 414-21. doi: 10.1002/jcp.20413.
  15. Shitara D., Tell-Marti G., Badenas C., Enokihara N.M., Alos L., Larque A.B., et al. Mutational status of naevus-associated melanomas. Br. J. Dermatol. 2015; 173(3): 671-80. doi: 10.1111/bjd.13829.
  16. Sullivan R.J., ed. BRAF targets in melanoma: biological mechanism, resistance, and drug discovery. Springer; 2015.
  17. Hammond D., Zeng K., Espert A., Bastos R.N., Baron R.D., Gruneberg U., et al. Melanoma-associated mutations in protein phosphatase 6 cause instability and DANA damage owing to dysregulated Auro A. J. Cell Sci. 2013; 126(Pt 15): 3429-40. doi: 10.1242/jcs.128397.
  18. Monvoisin A., Bisson C., Si-Tayeb K., Balabaud C., Desmouliere A., Rosenbaum J. Involvement of matrix metalloproteinase type-3 in hepatocyte growth factor-induced invasion of human hepatocellular carcinoma cells. Int. J. Cancer. 2002; 97(2): 157-62.
  19. Kohrmann A., Kammer U., Kapp M., Dietl J., Anacker J. Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer and cancer cell lines: new findings and review of the literature. BMC Cancer. 2009; 9: 188. doi: 10.1186/1471-2407-9-188.
  20. Ene C.I., Fine H.A. Many tumors in one: a daunting therapeutic prospect. Cancer Cell. 2011; 20(6): 695-7.
  21. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Chromothripsis and cancer: causes and consequences of chromosome shattering. Nat. Rev. Cancer. 2012; 12(10): 663-70.
  22. Crasta K., Ganem N.J., Dagher R., Lantermann A.B., Ivanova E.V., Pan Y., et al. DNA breaks and chromosome pulverization from errors in mitosis. Nature. 2012; 482(7383): 53-8. doi: 10.1038/nature10802.
  23. Hu M.W., Meng T.G., Jiang Z.Z., Dong M.Z., Schatten H., Xu X., et al. Protein phosphatase 6 protects prophase I-arrested oocytes by safeguarding genomic integrity. PloS Genet. 2016; 12(2): e1006513. doi: 10.1371/journal.pgen.1006513.
  24. D’Assoro A.B., Haddad T., Galanis E. Aurora-A kinase as a promising therapeutic target in cancer. Front. Oncol. 2015; 5: 295. doi: 10.3389/fonc.2015.00295.

© ООО "Эко-Вектор", 2018


 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах