ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЭКСПРЕССИЯ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-2 И ЕЕ ЗАВИСИМОСТЬ ОТ PPP6C-МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ
- Авторы: Аксененко М.Б.1, Рукша Т.Г1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
- Выпуск: Том 21, № 1 (2018)
- Страницы: 4-9
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.rcsi.science/1560-9588/article/view/37331
- DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9588-2018-21-1-4-9
- ID: 37331
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Матриксная металлопротеиназа-2 (ММП-2) - фермент, принимающий участие в деградации внеклеточного матрикса, инвазии и ангиогенезе в процессе канцерогенеза. При этом известно, что функциональная роль данного фермента зависит от локализации его экспрессии в клетке. Наличие дополнительных мутаций в генах, ассоциированных с драйверными генами BRAF и NRAS, в частности мутаций в гене PPP6C, могут приводить к изменению характера экспрессии металлопротеиназ с цитоплазматической на ядерную и как следствие изменять биологические свойства опухоли. Материалы и методы. В ходе данной работы был проведен сравнительный анализ экспрессии ядерной матриксной металлопротеиназы-2 у больных меланомой кожи в зависимости от наличия у них мутаций в гене PPP6C. Материалом для исследования послужили образцы опухоли, полученные из парафиновых блоков от больных меланомой кожи, проходивших лечение в КГБУЗ «Красноярский краевой онкологический диспансер». Биоптаты больных меланомой кожи (n = 40) получены в КГБУЗ «Красноярское краевое патологоанатомическое бюро». Проведено определение мутации в 7-м экзоне гена PPP6C методом секвенирования по Сэнгеру с использованием специфичных праймеров. Иммуногистохимическое исследование выполняли по стандартной методике с первичными антителами к ММП-2. Результаты. Мутации в гене PPP6C были выявлены у 12,5% больных, у всех пациентов имеющих мутацию наблюдались миссенс-мутации: G266R, I271N, P259H, также определялось сочетание двух мутаций в «горячих точках» генов P259L и R264L. Выявлено, что экспрессия ММП-2 у пациентов с PPP6C-мутантным типом опухоли статистически не различалась от опухоли «дикого» типа (p = 0,72). Преимущественная экспрессия ядерной ММП-2 наблюдалась у PPP6C-негативных пациентов, при этом у пациентов имеющих мутации в гене PPP6C, отмечалась преимущественно цитоплазматическая экспрессия ММП-2 (p = 0,045). Выявлено преобладание ядерной экспрессии ММП-2, как прогностически неблагоприятного фактора у PPP6C-негативных пациентов. Данный факт может свидетельствовать о различиях в биологическом поведении для опухолей с разным PPP6C-статусом.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Мария Борисовна Аксененко
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
Email: aksenenko_mariya@mail.ru
кандидат медицинских наук доцент кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова, 660022, г. Красноярск, Россия 660022, г. Красноярск, Россия
Т. Г Рукша
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России660022, г. Красноярск, Россия
Список литературы
- Cicenas J., Tamosaitis L., Kvederaviciute K., Tarvydas R., Staniute G., Kalyan K., et al. KRAS, NRAS and BRAF mutations in colorectal cancer and melanoma. Med. Oncol. 2017; 34(2): 26. doi: 10.1007/s12032-016-0879-9.
- Krauthammer M., Kong Y., Ha B.H., Evans P., Bacchiocchi A., McCusker J.P., et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat. Genet. 2012; 44(9): 1006-14. doi: 10.1038/ng.2359.
- Krauthammer M., Kong Y., Bacchiocchi A., Evans P., Pornputtapong N., Wu C., et al. Exome sequencing identifies recurrent mutations in NF1 and RASopathy genes in sun-exposed melanomas. Nat. Genet. 2015; 47(9): 996-1002. doi: 10.1038/ng.3361.
- Ranzani M., Alifrangis C., Perna D., Dutton - Reqester K., Pritchard A., Wong K., et al. BRAF/NRAS wild-type melanoma, NF1 status and sensitivity to trametinib. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28(1): 117-9. doi: 10.1111/pcmr.12316.
- Xia J., Jia P., Hutchinson K.E., Dahlman K.B., Johnson D., Sosman J., et al. A meta-analysis of somatic mutations from next generation sequencing of 241 melanomas: a road map for the study of genes with potential clinical relevance. Mol. Cancer Ther. 2014; 13(7): 1918-28. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0804.
- Grienwank K.G., Scolyer R.A., Thompson J.F., Flaherty K.T., Schadendorf D., Murali R. Genetic alterations and personalized medicine in melanoma: progress and future prospects. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106(2): djt435. doi: 10.1093/jnci/djt435.
- Gold H.L., Wengrod J., de Miera E.V., Wang D., Fleming N., Sikkema L., et al. PP6C hotspot mutations in melanoma display sensitivity to Auro kinase inhibition. Mol. Cancer Res. 2014; 12(3): 433-9. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0422.
- Stefansson B., Brautigan D.L. Protein phosphatase 6 subuntil with conserved Sit4-associated protein domain targets I kappa B epsilon. J. Biol. Chem. 2006; 281(32): 22624-34. doi: 10.1074/jbc.M601772200.
- Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V., Arold S.T., Imielinski M., Theurillat J.P., et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012; 150(2): 251-63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.
- Shen T., Pajaro-Van de Stadt S.H., Yeat N.C., Lin J.C. Clinical applications of next generation sequencing in cancer: from panels, to exomes, to genomes. Front. Genet. 2015; 6: 215. doi: 10.3389/fgene.2015.00215.
- Xu W., Xu H., Fang M., Wu X., Xu Y. MKL1 links epigenetic activation of MMP2 to ovarian cancer cell migration and invasion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 487(3): 500-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.04.006.
- Luke J., Vukoja V., Brandenbusch T., Nassar K., Rohrbach J.M., Grisanti S., et al. CD147 and matrix-metalloproteinase-2 expression in metastatic and non-metastatic uveal melanomas. BMC Ophthalmol. 2016; 16: 74. doi: 10.1186/s12886-016-0222-4.
- Sandri S., Faiao-Flores F., Tiago M., Pennacchi P.C., Massaro R.R., Alves-Fernandes D.K., et al. Vemurafenib resistance increases melanoma invasiveness and modulated the tumor microenvironment by MMP-2 upregulation. Pharmacol. Res. 2016; 111: 523-33. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.017.
- Trisciuoglio D., Desideri M., Ciuffreda L., Motolesse M., Ribbatti D., Vacca A., et al. Bcl-2 overexpression in melanoma cells increases tumor progression-associated properties and in vivo tumor growth. J. Cell Physiol. 2005; 205(3): 414-21. doi: 10.1002/jcp.20413.
- Shitara D., Tell-Marti G., Badenas C., Enokihara N.M., Alos L., Larque A.B., et al. Mutational status of naevus-associated melanomas. Br. J. Dermatol. 2015; 173(3): 671-80. doi: 10.1111/bjd.13829.
- Sullivan R.J., ed. BRAF targets in melanoma: biological mechanism, resistance, and drug discovery. Springer; 2015.
- Hammond D., Zeng K., Espert A., Bastos R.N., Baron R.D., Gruneberg U., et al. Melanoma-associated mutations in protein phosphatase 6 cause instability and DANA damage owing to dysregulated Auro A. J. Cell Sci. 2013; 126(Pt 15): 3429-40. doi: 10.1242/jcs.128397.
- Monvoisin A., Bisson C., Si-Tayeb K., Balabaud C., Desmouliere A., Rosenbaum J. Involvement of matrix metalloproteinase type-3 in hepatocyte growth factor-induced invasion of human hepatocellular carcinoma cells. Int. J. Cancer. 2002; 97(2): 157-62.
- Kohrmann A., Kammer U., Kapp M., Dietl J., Anacker J. Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer and cancer cell lines: new findings and review of the literature. BMC Cancer. 2009; 9: 188. doi: 10.1186/1471-2407-9-188.
- Ene C.I., Fine H.A. Many tumors in one: a daunting therapeutic prospect. Cancer Cell. 2011; 20(6): 695-7.
- Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Chromothripsis and cancer: causes and consequences of chromosome shattering. Nat. Rev. Cancer. 2012; 12(10): 663-70.
- Crasta K., Ganem N.J., Dagher R., Lantermann A.B., Ivanova E.V., Pan Y., et al. DNA breaks and chromosome pulverization from errors in mitosis. Nature. 2012; 482(7383): 53-8. doi: 10.1038/nature10802.
- Hu M.W., Meng T.G., Jiang Z.Z., Dong M.Z., Schatten H., Xu X., et al. Protein phosphatase 6 protects prophase I-arrested oocytes by safeguarding genomic integrity. PloS Genet. 2016; 12(2): e1006513. doi: 10.1371/journal.pgen.1006513.
- D’Assoro A.B., Haddad T., Galanis E. Aurora-A kinase as a promising therapeutic target in cancer. Front. Oncol. 2015; 5: 295. doi: 10.3389/fonc.2015.00295.