Evaluation of the effectiveness of combined therapy with intravenous immunoglobulin and plasmapheresis in patients with steroid-resistant form of pemphigus based on the cytokine and chemokine profiles assessment

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Pemphigus is a serious life-threatening disease characterized by the formation of IgG autoantibodies against the cell membranes, leading to the formation of intraepidermal blisters.

AIM: To evaluate the effectiveness of combined therapy with intravenous immunoglobulin and plasma exchange for steroid-resistant patients with pemphigus based on the cytokine, chemokine and granulysin profiles investigation.

MATERIALS AND METHODS: The group of patients receiving systemic glucocorticoid monotherapy (Group 1; control group) consisted of 26 patients with pemphigus vulgaris. The group of steroid-resistant patients (Group 2; main group) who received combined therapy with systemic glucocorticoid, intravenous immunoglobulin (IVIg), and plasmapheresis included 15 people. The presence of steroid resistance was assessed by Murrell consensus (2008). All pemphigus patients received the initial dose of systemic glucocorticoids of 80–100 mg/day with subsequent slow tapering, according to guidelines. The treatment protocol for combined therapy included four sessions of discrete plasma exchange per week every other day. Immediately after completion of the plasma exchange cycle, IVIg was added to the ongoing treatment, with a total dose of 2 g/kg per cycle. The levels of IL-4, IL-10, IL-15, TNF-α, chemokines CXCL8, CCL11, and granulysin were assessed via ELISA method.

RESULTS: We observed some discrepancies in cytokine profiles in both groups of patients. In patients who received combined therapy, there was a statistically significant decrease in the levels of IL-4, IL-15, TNF-α compared to those in patients on systemic glucocorticoid monotherapy ― IL-4, IL-15 TNF-α (p <0.01). Notably, that the level of CCL11 in serum of steroid-resistant patients before the IVIg therapy was significantly higher (Me=51 pg/ml) compared to systemic glucocorticoid monotherapy group (Me=10 pg/ml; p <0.01). The level of granulysin after the treatment with IVIg and plasma exchange in group 2 was also significantly lower (Me=0 ng/ml) compared to the group of control (Me=2700 ng/ml respectively; p <0.01).

CONCLUSION: We found a trend towards higher serum levels of IL-4, IL-15, and CCL11 in steroid-resistant pemphigus patients who received combined therapy with IVIg and plasma exchange compared to the control group. Moreover, these cytokines can be considered as the potential biomarkers for refractory disease course, and might be used as therapeutic targets in the future. It should be also noted that the prolonged remission of patients receiving combined therapy with systemic glucocorticoid, IVIg, and plasma exchange, was on average two years.

About the authors

Anfisa A. Lepekhova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: anfisa.lepehova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4365-3090
SPIN-code: 3261-3520

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

References

  1. Balachandran C. Treatment of pemphigus. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2003;69(1):3–5.
  2. Sibaud V, Beylot-Barry M, Doutre MS, Beylot C. Successful treatment of corticoid-resistant pemphigus with high-dose intravenous immunoglobulins. (In French). Ann Dermatol Venereol. 2000;127(4):408–410.
  3. Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol. 2008;58(6):1043–1046. doi: 10.1016/j.jaad.2008.01.012
  4. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1900–1913. doi: 10.1111/jdv.16752
  5. Keskin DB, Stern JN, Fridkis-Hareli M, Razzaque AA. Cytokine profiles in pemphigus vulgaris patients treated with intravenous immunoglobulins as compared to conventional immunosuppressive therapy. Cytokine. 2008;41(3):315–321. [Erratum in: Cytokine. 2008 Aug;43(2):229] doi: 10.1016/j.cyto.2007.12.007
  6. Günther C, Zimmermann N, Berndt N, et al. Up-regulation of the chemokine CCL18 by macrophages is a potential immunomodulatory pathway in cutaneous T-cell lymphoma. Am J Pathol. 2011;179(3):1434–1442. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.05.040
  7. Gounni AS, Wellemans V, Agouli M, et al. Increased expression of Th2-associated chemokines in bullous pemphigoid disease. Role of eosinophils in the production and release of these chemokines. Clin Immunol. 2006;120(2):220–231. doi: 10.1016/j.clim.2006.03.014
  8. Amerio P, Frezzolini A, Feliciani C, et al. Eotaxins and CCR3 receptor in inflammatory and allergic skin diseases: Therapeutical implications. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2003;2(1):81–94. doi: 10.2174/1568010033344480
  9. Timoteo RP, da Silva MV, Miguel CB, et al. Th1/Th17-related cytokines and chemokines and their implications in the pathogenesis of pemphigus vulgaris. Mediators Inflamm. 2017;2017:7151285. doi: 10.1155/2017/7151285
  10. Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, et al. Toxic epidermal necrolysis: Effector cells are drug-specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(5):1209–1215. doi: 10.1016/j.jaci.2004.07.047
  11. Lee SH, Hong WJ, Kim SC. Analysis of serum cytokine profile in pemphigus. Ann Dermatol. 2017;29(4):438–445. doi: 10.5021/ad.2017.29.4.438
  12. De Araujo E, Dessirier V, Laprée G, et al. Death ligand TRAIL, secreted by CD1a+ and CD14+ cells in blister fluids, is involved in killing keratinocytes in toxic epidermal necrolysis. Exp Dermatol. 2011;20(2):107–112. doi: 10.1111/j.1600-0625.2010.01176.x
  13. Bayary J, Dasgupta S, Misra N, et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune disorders: An insight into the immunoregulatory mechanisms. Int Immunopharmacol. 2006;6(4):528–534. doi: 10.1016/j.intimp.2005.11.013
  14. Kaveri S, Vassilev T, Hurez V, et al. Antibodies to a conserved region of HLA class I molecules, capable of modulating CD8 T cell-mediated function, are present in pooled normal immunoglobulin for therapeutic use. J Clin Invest. 1996;97(3):865–869. doi: 10.1172/JCI118488
  15. Bhol KC, Rojas AI, Khan IU, Ahmed AR. Presence of interleukin 10 in the serum and blister fluid of patients with pemphigus vulgaris and pemphigoid. Cytokine. 2000;12(7):1076–1083. doi: 10.1006/cyto.1999.0642
  16. De Vries JE. Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10. Ann Med. 1995;27(5):537–541. doi: 10.3109/07853899509002465
  17. Iyer SS, Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease. Crit Rev Immunol. 2012;32(1):23–63. doi: 10.1615/critrevimmunol.v32.i1.30
  18. Sun CC, Wu J, Wong TT, et al. High levels of interleukin-8, soluble CD4 and soluble CD8 in bullous pemphigoid blister fluid. The relationship between local cytokine production and lesional T-cell activities. Br J Dermatol. 2000;143(6):1235–1240. doi: 10.1046/j.1365-2133.2000.03894.x
  19. Khozeimeh F, Savabi O, Esnaashari M. Evaluation of interleukin-1α, interleukin-10, tumor necrosis factor-α and transforming growth factor-β in the serum of patients with pemphigus vulgaris. J Contemp Dent Pract. 2014;15(6):746–749. doi: 10.5005/jp-journals-10024-1610
  20. D’Auria L, Mussi A, Bonifati C, et al. Increased serum IL-6, TNF-alpha and IL-10 levels in patients with bullous pemphigoid: Relationships with disease activity. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999;12(1):11–15.
  21. Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med. 2008;14(12):1343–1350. doi: 10.1038/nm.1884

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Suprabasal acantholysis in pemphigus vulgaris (a) and IgG fixation in stratum spinosum (b).

Download (1MB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Distribution of patients by gender (%).

Download (98KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Distribution of patients according to the disease severity (%).

Download (110KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Previous adjuvant therapy in steroid-resistant group of patients (%).

Download (129KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Distribution of steroid-resistant patients according to the frequency of annual exacerbations (%).

Download (109KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Distribution of steroid-resistant patients by frequency of annual exacerbations from disease onset.

Download (119KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. Number of cycles of intravenous immunoglobulin and plasmapheresis (%).

Download (108KB)
Indexing metadata
9. Fig. 8. The changes of PDAI score during the combined therapy with systemic glucocorticoids, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis.

Download (287KB)
Indexing metadata
10. Fig. 9. Cytokine levels in serum of steroid-resistant and steroid-sensitive patients.

Download (488KB)
Indexing metadata
11. Fig. 10. Chemokine levels in serum of steroid-resistant and steroid-sensitive patients.

Download (297KB)
Indexing metadata
12. Fig. 11. Granulysin level in serum of steroid-resistant and steroid-sensitive patients.

Download (195KB)
Indexing metadata
13. Fig. 12. Patient N., 59 years old, diagnosis of pemphigus foliaceus: before (a), against the background of (b) and after (c) treatment with systemic glucocorticoids, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis (remission 2 years).

Download (1MB)
Indexing metadata
14. Fig. 13. Evaluation of remission duration in patients receiving combined therapy with intravenous immunoglobulin and plasmapheresis.

Download (246KB)
Indexing metadata
15. Fig. 14. Patient N., 63 years old, diagnosis pemphigus vulgaris, before (a) and after (b) the treatment with systemic glucocorticoids, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis (remission 2 years).

Download (482KB)
Indexing metadata
16. Fig. 15. Patient N., 53 years old, diagnosis pemphigus vulgaris: before (a, b) and on ongoing therapy (c, d) with systemic glucocorticoids, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis (remission 1 year).

Download (1MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».