Строение и механизм действия нейротоксинов ботулизма и столбняка: научный обзор

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Ботулинические нейротоксины и столбнячный нейротоксин являются самыми сильными из известных токсинов и вызывают развитие нейропаралитических синдромов при ботулизме и столбняке. Данная статья систематизирует научные данные о строении и механизме действия ботулинических и столбнячного нейротоксинов. Установлено, что нейротоксины ботулизма и столбняка представляют собой белки, содержащие функциональные домены, которые отвечают за связывание с рецептором, трансмембранную транслокацию и протеолитическое расщепление белков, необходимых для экзоцитоза синаптических везикул и высвобождения нейромедиаторов в синаптическую щель. Описаны основные этапы действия ботулинических и столбнячного нейротоксинов: связывание с пресинаптической мембраной, интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза, транслокация L-цепи в цитозоль с помощью домена HN, разрушение межцепочечной дисульфидной связи с высвобождением L-цепи для экспрессии её каталитической активности (как металлопротеазы) в цитозоле и избирательное расщепление одного или более белков комплекса SNARE (soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment receptor; рецептор связывания растворимых N-этилмалеимид-чувствительных белков) с последующей блокадой высвобождения нейромедиатора.

Об авторах

Анна Александровна Скрябина

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: anna.skryabina.85@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2098-222X
SPIN-код: 3692-6818
Россия, Москва

Екатерина Сергеевна Голенок

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: katrinmoroz2012@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-8645-6071
Россия, Москва

Максим Мунсефович Собх

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: maxsobh@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-7346-2796
Россия, Москва

Владимир Владимирович Никифоров

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова; Академия постдипломного образования ФНКЦ

Автор, ответственный за переписку.
Email: v.v.nikiforov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2205-9674
SPIN-код: 9044-5289

д.м.н., профессор

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Магазов Р.Ш., Степанов А.В., Чепур С.В., Савельев А.П. Токсины биологического происхождения (природа, структура, биологические функции и диагностика). Уфа, 2019. 348 с.
  2. Williams J.M., Tsai B. Intracellular trafficking of bacterial toxins // Curr Opin Cell Biol. 2016. Т. 41. С. 51–56. doi: 10.1016/j.ceb.2016.03.019
  3. Dong M., Masuyer G., Stenmark P. Botulinum and Tetanus Neurotoxins // Annu Rev Biochem. 2019. Vol. 88:811–837. doi: 10.1146/annurev-biochem-013118-111654
  4. Forbes J.D. Clinically Important Toxins in Bacterial Infection: Utility of Laboratory Detection // Clin Microbiol Newsl. 2020. Vol. 42, N 20. P. 163–170. doi: 10.1016/j.clinmicnews.2020.09.003
  5. Никифоров В.В. Ботулинический нейротоксин: и яд, и лекарство. Ботулинотерапия и ятрогенный ботулизм // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2022. Т. 27, № 6. С. 341–359. doi: 10.17816/EID192525
  6. Johnson E.A., Montecucco C. Botulism // Handb Clin Neurol. 2008. Vol. 91. P. 333–368. doi: 10.1016/S0072-9752(07)01511-4
  7. Rossetto O., Pirazzini M., Montecucco C. Botulinum neurotoxins: genetic, structural and mechanistic insights // Nat Rev Microbiol. 2014. Vol. 12, N 8. P. 535–549. doi: 10.1038/nrmicro3295
  8. Pirazzini M., Rossetto O., Eleopra R., Montecucco C. Botulinum Neurotoxins: Biology, Pharmacology, and Toxicology // Pharmacol Rev. 2017. Vol. 69, N 2. P. 200–235. doi: 10.1124/pr.116.012658
  9. Ерусланов Б.В., Светоч Э.А., Мицевич И.П., Фурсова Н.К., Дятлов И.А. Ботулизм: характеристика возбудителя и лабораторные методы его диагностики // Бактериология. 2018. Т. 3, № 4. С. 47–59. doi: 10.20953/2500-1027-2018-4-47-59
  10. Никифоров В.В., Томилин Ю.Н., Чернобровкина Т.Я., Янковская Я.Д., Бурова С.В. Трудности ранней диагностики и лечения ботулизма // Архивъ внутренней медицины. 2019. Т. 9, № 4. С. 253–259. doi: 10.20514/2226-6704-2019-9-4-253-259
  11. Pirazzini M., Montecucco C., Rossetto O. Toxicology and pharmacology of botulinum and tetanus neurotoxins: an update // Arch Toxicol. 2022. Vol. 96, N 6. P. 1521–1539. doi: 10.1007/s00204-022-03271-9
  12. Pappas G., Kiriaze I.J., Falagas M.E. Insights into infectious disease in the era of Hippocrates // Int J Infect Dis. 2008. Vol. 12. P. 347–350. doi: 10.1016/j.ijid.2007.11.003
  13. Rao A.K., Sobel J., Chatham-Stephens K., Luquez C. Clinical Guidelines for Diagnosis and Treatment of Botulism, 2021 // MMWR Recomm Rep. 2021. Vol. 70, N 2. P. 1–30. doi: 10.15585/mmwr.rr7002a1
  14. Megighian A., Pirazzini M., Fabris F., Rossetto O., Montecucco C. Tetanus and Tetanus neurotoxin: from peripheral uptake to central nervous tissue targets // J Neurochem. 2021. Vol. 158. P. 1244–1253. doi: 10.1111/jnc.15330
  15. Pirazzini M., Azarnia Tehran D., Leka O., et al. On the translocation of botulinum and tetanus neurotoxins across the membrane of acidic intracellular compartments // Biochim Biophys Acta. 2016. Vol. 1858, N 3. P. 467–474. doi: 10.1016/j.bbamem.2015.08.014
  16. Deppe J., Weisemann J., Mahrhold S., Rummel A. The 25 kDa HC-N domain of clostridial neurotoxins is indispensable for their neurotoxicity // Toxins. 2020. Vol. 12. P. 743. doi: 10.3390/toxins12120743
  17. Zhang Y., Varnum S.M. The receptor binding domain of botulinum neurotoxin serotype C binds phosphoinositides // Biochimie. 2012. Vol. 94. P. 920–923. doi: 10.1016/j.biochi.2011.11.004
  18. Surana S., Tosolini A.P., Meyer I.F.G., et al. The travel diaries of tetanus and botulinum neurotoxins // Toxicon. 2018. Vol. 147. P. 58–67. doi: 10.1016/j.toxicon.2017.10.008
  19. Sleigh J.N., Tosolini A.P., Schiavo G. In vivo imaging of anterograde and retrograde axonal transport in rodent peripheral nerves // Methods Mol Biol. 2020. Vol. 2143. P. 271–292. doi: 10.1007/978-1-0716-0585-1_20
  20. Caleo M., Spinelli M., Colosimo F., et al. Transynaptic action of botulinum neurotoxin type A at central cholinergic boutons // J Neurosci. 2018. Vol. 38. P. 10329–10337. doi: 10.1523/jneurosci.0294-18.2018
  21. Rummel A. The long journey of botulinum neurotoxins into the synapse // Toxicon. 2015. Vol. 107. P. 9–24. doi: 10.1016/j.toxicon.2015.09.009
  22. Резник А.В. Спорные вопросы фармакологии ботулотоксина типа A // Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2021. N 1. P. 77–84. doi: 10.17116/plast.hirurgia202101177
  23. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction // Nat Rev Mol Cell Biol. 2000. Vol. 1. P. 31–39. doi: 10.1038/35036052
  24. Prinetti A., Loberto N., Chigorno V., Sonnino S. Glycosphingolipid behaviour in complex membranes // Biochim Biophys Acta. 2009. Vol. 1788, N 1. P. 184–193. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.09.001
  25. Fogolari F., Tosatto S.C., Muraro L., Montecucco C. Electric dipole reorientation in the interaction of botulinum neurotoxins with neuronal membranes // FEBS Lett. 2009. Vol. 583, N 14. P. 2321–2325. doi: 10.1016/j.febslet.2009.06.046
  26. Dong M., Masuyer G., Stenmark P. Botulinum and tetanus neurotoxins // Annu Rev Biochem. 2019. Vol. 88. P. 811–837. doi: 10.1146/annurev-biochem-013118-111654
  27. Lang T., Jahn R. Core proteins of the secretory machinery // Handb Exp Pharmacol. 2008. N 184. P. 107–127. doi: 10.1007/978-3-540-74805-2_5
  28. Ramakrishnan N.A., Drescher M.J., Drescher D.G. The SNARE complex in neuronal and sensory cells // Mol Cell Neurosci. 2012. Vol. 50, N 1. P. 58–69. doi: 10.1016/j.mcn.2012.03.009
  29. Mendoza-Torreblanca J.G., Vanoye-Carlo A., Phillips-Farfán B.V., Carmona-Aparicio L., Gómez-Lira G. Synaptic vesicle protein 2A: Basic facts and role in synaptic function // Eur J Neurosci. 2013. Vol. 38, N 11. P. 3529–3539. doi: 10.1111/ejn.12360
  30. Chakkalakal J.V., Nishimune H., Ruas J.L., Spiegelman B.M., Sanes J.R. Retrograde influence of muscle fibers on their innervation revealed by a novel marker for slow motoneurons // Development. 2010. Vol. 137, N 20. P. 3489–3499. doi: 10.1242/dev.053348
  31. Dong M., Liu H., Tepp W.H., et al. Glycosylated SV2A and SV2B mediate the entry of botulinum neurotoxin E into neurons // Mol Biol Cell. 2008. Vol. 19, N 12. P. 5226–5237. doi: 10.1091/mbc.e08-07-0765
  32. Yeh F.L., Dong M., Yao J., et al. SV2 mediates entry of tetanus neurotoxin into central neurons // PLoS Pathog. 2010. Vol. 6, N 11. P. e1001207. doi: 10.1371/journal.ppat.1001207
  33. Deinhardt K., Salinas S., Verastegui C., et al. Rab5 and Rab7 control endocytic sorting along the axonal retrograde transport pathway // Neuron. 2006. Vol. 52. P. 293–305. doi: 10.1016/j.neuron.2006.08.018
  34. Sleigh J.N., Rossor A.M., Fellows A.D., Tosolini A.P., Schiavo G. Axonal transport and neurological disease // Nat Rev Neurol. 2019. Vol. 15. P. 691–703. doi: 10.1038/s41582-019-0257-2
  35. Montal M. Redox regulation of botulinum neurotoxin toxicity: therapeutic implications // Trends Mol Med. 2014. Vol. 20. P. 602–603. doi: 10.1016/j.molmed.2014.09.005
  36. Pirazzini M., Azarnia Tehran D., Zanetti G., Rossetto O., Montecucco C. Hsp90 and thioredoxin-thioredoxin Reductase enable the catalytic activity of Clostridial neurotoxins inside nerve terminals // Toxicon. 2018. Vol. 147. P. 32–37. doi: 10.1016/j.toxicon.2017.10.028
  37. Azarnia Tehran D., Pirazzini M., Leka O., et al. Hsp90 is involved in the entry of clostridial neurotoxins into the cytosol of nerve terminals // Cell Microbiol. 2017. Vol. 19, N 2. doi: 10.1111/cmi.12647
  38. Pirazzini M., Azarnia Tehran D., Zanetti G., et al. The thioredoxin reductase — Thioredoxin redox system cleaves the interchain disulphide bond of botulinum neurotoxins on the cytosolic surface of synaptic vesicles // Toxicon. 2015. Vol. 107. P. 32–36. doi: 10.1016/j.toxicon.2015.06.019
  39. Pirazzini M., Azarnia Tehran D., Zanetti G., et al. Thioredoxin and its reductase are present on synaptic vesicles, and their inhibition prevents the paralysis induced by botulinum neurotoxins // Cell Rep. 2014. Vol. 8. P. 1870–1878. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.017
  40. Zanetti G., Mattarei A., Lista F., et al. Novel small molecule inhibitors that prevent the neuroparalysis of tetanus neurotoxin // Pharmaceuticals. 2021. Vol. 14, N 11 P. 1134. doi: 10.3390/ph14111134
  41. Rossetto O., Pirazzini M., Lista F., Montecucco C. The role of the single interchains disulfide bond in tetanus and botulinum neurotoxins and the development of antitetanus and antibotulism drugs // Cell Microbiol. 2019. Vol. 21, N 11. P. e13037. doi: 10.1111/cmi.13037
  42. Jahn R., Scheller R.H. SNAREs-engines for membrane fusion // Nat Rev Mol Cell Biol. 2006. Vol. 7. P. 631–643. doi: 10.1038/nrm2002
  43. Pantano S., Montecucco C. The blockade of the neurotransmitter release apparatus by botulinum neurotoxins // Cell Mol Life Sci. 2014. Vol. 71. P. 793–811. doi: 10.1007/s00018-013-1380-7
  44. Rossetto O., Montecucco C. Tables of toxicity of botulinum and tetanus neurotoxins // Toxins (Basel). 2019. Vol. 11, N 12. P. 686. doi: 10.3390/toxins11120686
  45. Eleopra R., Montecucco C., Devigili G., et al. Botulinum neurotoxin serotype D is poorly effective in humans: an in vivo electrophysiological study // Clin Neurophysiol. 2013. Vol. 124. P. 999–1004. doi: 10.1016/j.clinph.2012.11.004
  46. Doxey A.C., Mansfield M.J., Montecucco C. Discovery of novel bacterial toxins by genomics and computational biology // Toxicon. 2018. Vol. 147. P. 2–12. doi: 10.1016/j.toxicon.2018.02.002
  47. Montecucco C., Rasotto M.B. On Botulinum neurotoxin variability // Mbio. 2015. Vol. 6, N 1. P. e02131–e2214. doi: 10.1128/mBio.02131-14

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».