Structural optimization of adaptaquin, a HIF prolyl hydroxylase inhibitor


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

The structural optimization of adaptaquin, viz., 7-(4-chlorophenyl)[(3-hydroxypyridin-2-yl)amino]methylquinolin-8-ol, a HIF (hypoxia inducible factor) prolyl hydroxylase inhibitor, was carried out. This was done by cell-based screening using cell lines stably expressing a reporter construct consisting of the fusion protein of HIF oxygen-dependent domain and firefly luciferase (HIF1 ODD-luc). More than 100 structural analogs of adaptaquin were screened and the structures active in the submicromolar range were selected. The highest activity was found for analogs containing isobutyl, isopropyl, trifluoromethyl, and nitro group or halogen atom in the para-position of the benzene ring, but not a dimethylamino group or more bulky substituents. The lack of dependence on the donor-acceptor properties of substituents attests to predominance of the steric effect. The presence of methyl group in positions 3 and 5 of the pyridine ring provides additional activation. The 2-methyl group present in the hydroxyquinoline scaffold (50 compounds in the set) prevents coordination of the inhibitor in the active site and significantly reduces the activation. According to the real-time PCR results, the newly improved adaptaquin analog induces HIF target genes 15-times more efficiently than the FG-4592 inhibitor developed by Fibrogen.

Об авторах

A. Osipyants

Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, 1 ul. Samory Mashela, Moscow, 117997

V. Tishkov

Department of Chemistry, M. V. Lomonosov Moscow State University; Innovations and High Technologies MSU Ltd.; A. N. Bach Institute of Biochemistry, Russian Academy of Sciences, Federal Research Center “Fundamentals of Biotechnology”

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, Build 3, 1 Leninskie Gory, Moscow, 119991; 16 ul. Tsymlyanskaya, Moscow, 109451; Build. 2, 33 Leninsky prosp., Moscow, 119071

I. Gazaryan

Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology; Department of Chemistry, M. V. Lomonosov Moscow State University

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, 1 ul. Samory Mashela, Moscow, 117997; Build 3, 1 Leninskie Gory, Moscow, 119991

A. Poloznikov

Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology; National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of the Russian Federation

Автор, ответственный за переписку.
Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, 1 ul. Samory Mashela, Moscow, 117997; 4 ul. Koroleva, Obninsk, 249036

A. Khristichenko

Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, 1 ul. Samory Mashela, Moscow, 117997

N. Smirnova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, 1 ul. Samory Mashela, Moscow, 117997

D. Hushpulian

Dmitry Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
Россия, 1 ul. Samory Mashela, Moscow, 117997

I. Gaisina

Department of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, University of Illinois at Chicago

Email: andrey.poloznikov@fccho-moscow.ru
США, 833 South Wood, Chicago, IL, 60612

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature, 2019

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».