ТОПОИЗОМЕРАЗЫ: ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛЕТОЧНЫЕ ФУНКЦИИ, ИНГИБИТОРЫ, АНТРАФУРАНДИОН


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Топоизомеразы, влияющие на топологию ДНК и способные релаксировать их сверхспирализованные молекулы путём внесения одно- или двухцепочечных разрывов с последующим восстановлением, а также отрицательных супервитков или катенанов, известны как мишени для противоопухолевой терапии. Ингибиторы этих ферментов различной природы и химической структуры широко используются для подавления активности опухолевых топоизомераз I и/или II типа с блокированием клеток в фазе G2 и задержкой их вступления в митоз. Наиболее чувствительными к этим препаратам оказались такие труднокурабельные опухоли, как колоректальный рак, рак желудка, немелкоклеточный рак лёгкого и пр. Поиски перспективных противоопухолевых ингибиторов ведутся, в основном, в рядах некамптотециновых агентов, среди которых наиболее значимые результаты демонстрируют гетероциклические конденсированные азотсодержащие соединения, в частности антрафурандионы. Описанию свойств топоизомераз-мишеней и их ингибиторов из перспективных классов посвящён данный обзор тематической литературы за 2011-2018 гг. Цель исследования: оценка перспектив поиска новых противоопухолевых ингибиторов топоизомераз среди синтетических некамптотециновых соединений. Задачи исследования: Анализ сигнальных характеристик топоизомераз как мишеней для противоопухолевых некамптотециновых ингибиторов. Выявление взаимосвязи структура-активность в рядах потенциальных ингибиторов топоизомераз. Выбор наиболее перспективного некамптотецинового ингибитора топоизомераз в ряду гетероциклических соединений на основе сравнительного анализа структуры и свойств. Материал и методы. Анализу подвергнуты материалы 41 научной статьи, опубликованной в ведущих биологических, биохимических и химических журналах разных стран мира в течение 8 последних лет. Структура обзора соответствует цели и задачам научного анализа. Заключение резюмирует мнение авторов, представляющих основные факторы эффективности изучаемых соединений: биохимию, фармакологию и токсикологию. Результаты. Анализ тематической литературы показал, что топоизомеразы являются значимыми мишенями для таргетной противоопухолевой терапии тяжёлой онкологической патологии. В связи с этим в последние годы среди ингибиторов топоизомераз ведутся интенсивные поиски самых разнообразных лекарственных средств. Исследователи модифицируют известные базовые структуры, а также синтезируют новые. Открытие Top-ингибирующей активности известных препаратов расширяет сведения о механизме их действия. Для выявления способности лекарственного соединения к угнетению активности топоизомераз применяют методы с использованием плазмидных ДНК. Параллельно изучается цитотоксическая активность, а также такие показатели, как индукция апоптоза, в том числе путём активации каспаз, изменение митохондриального потенциала, влияние на маркёр апоптоза р53 и другие. Несомненную актуальность имеют исследования, направленные на выявление новых активных некамптотециновых пероральных ингибиторов топоизомераз среди производных антрациклинов. Такие агенты, в отличие от доксорубицина (антрациклино-вого антибиотика, широко применяемого для лечения злокачественных новообразований), имеют умеренно выраженные токсические свойства и позволяют контролировать рост солидных опухолей и лейкозов при использовании в монорежиме. Заключение. С точки зрения поиска оригинальных противоопухолевых средств, одним из наиболее перспективных является класс гетероциклических азотсодержащих соединений, прежде всего антрахинонов, представители которого проявляют выраженные свойства ингибиторов топоизомераз. Результаты химических и биологических исследований соединений этого ряда были положены в основу разработки лекарственных субстанций и их оптимальных лекарственных форм. Прогностически значимые данные, полученные в ходе доклинических исследований, позволяют надеяться, что созданные противоопухолевые средства проявят высокую эффективность при клинических испытаниях.

Об авторах

Михаил Иванович Трещалин

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе»

Email: funky@beatween.ru
научный сотрудник лаборатории фармакологии и химиотерапии; 119021, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11, стр. 1 119021, г. Москва, Россия

Е. В Неборак

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

117198, г. Москва, Россия

Список литературы

  1. Chen S.H., Chan N.L., Hsieh T. New mechanistic and functional insights into DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 2013; 82: 139-70. doi: 10.1146/annurev-biochem-061809-100002
  2. Pommier Y., Sun Y., Huang, S.N., Nitiss J.L. Roles of eukaryotic topoisomerases in transcription, replication and genomic stability. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2016; 17: 703-21. doi: 10.1038/nrm.2016.111
  3. Delgado J.L., Hsieh C.M., Chan N.L., Hiasa H. Topoisomerases as anticancer targets. Biochem. J. 2018; 475(2): 373-98. doi: 10.1042/BCJ20160583
  4. Pommier Y. Drugging topoisomerases: lessons and challenges. ACS Chem. Biol. 2013; 8: 82-95. doi: 10.1021/cb300648v
  5. Aldred K.J., Kerns R.J., Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance. Biochem. 2014; 53(10): 1565-74. doi: 10.1021/bi5000564
  6. Hiasa H. DNA topoisomerases as targets for antibacterial agents. Method. Mol. Biol. 2018; 1703: 47-62. doi: 10.1007/978-1-4939-7459-7_3
  7. Kerns R.J., Towle T.R., Hiasa H. Quinolone-based Compounds with Anticancer Activity. Drugs. 2016; 76(13): 1245-55. PCT Application No. PCT/US2017/065448.-2017.
  8. Wu C.C., Li Y.C. Wang Y.R., Li T.K., Chan N.L. On the structural basis and design guidelines for type II topoisomerase-targeting anticancer drugs. Nucleic Acids Res. 2013; 41(22): 10630-40. doi: 10.1093/nar/gkt828
  9. Ehmann D.E., Lahiri S.D. Novel compounds targeting bacterial DNA topoisomerase/DNA gyrase. Curr. Opin. Pharmacol. 2014; 18: 76-83. doi: 10.1016/j.coph.2014.09.007
  10. Baranello L., Wojtowicz D., Cui K., Devaiah B.N., Chung H.J., Chan-Salis K.Y. et al. RNA polymerase II regulates topoisome-rase 1 activity to favor efficient transcription. Cell. 2016; 165(2): 357-71. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.036
  11. Solier S., Ryan M.C., Martin S.E., Varma S., Kohn K.W., Liu H. et al. Transcription poisoning by topoisomerase I is controlled by gene length, splice sites, and miR-142-3p. Cancer Res. 2013; 73: 4830-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3504
  12. King I.F, Yandava C.N, Mabb A.M., Hsiao J.S., Huang H.-S., Pearson B.L. et al. Topoisomerases facilitate transcription of long genes linked to autism. Nature. 2013; 501: 58-62. doi: 10.1038/nature12504
  13. Sobek S., Dalla Rosa I., Pommier Y., Bornholz B., Kalfalah F., Zhang H. et al. Negative regulation of mitochondrial transcription by mitochondrial topoisomerase I. Nucleic Acids Res. 2013; 41: 9848-57. doi: 10.1093/nar/gkt768
  14. Douarre C., Sourbier C., Dalla Rosa I., Brata Das B., Redon C.E., Zhang H. et al. Mitochondrial topoisomerase I is critical for mitochondrial integrity and cellular energy metabolism. PLoS ONE. 2012; 7: e41094. doi: 10.1371/journal.pone.0041094
  15. Khiati S., Baechler S.A., Factor V.M., Zhang H., Huang S.-y.N., Dalla Rosa I. et al. Lack of mitochondrial topoisomerase I (TOP1mt) impairs liver regeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112: 11282-7. doi: 10.1073/pnas.1511016112
  16. Kummar S., Chen, A., Gutierrez M., Pfister T.D., Wang, L., Redon C. et al. Clinical and pharmacologic evaluation of two dosing schedules of indotecan (LMP400), a novel indenoisoquinoline, in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 78: 73-81. doi: 10.1007/s00280-016-2998-6
  17. Schmidt B.H., Osheroff N., Berger J.M. Structure of a topo-isomerase II-DNA-nucleotide complex reveals a new control mechanism for ATPase activity. Nat. Struct. Mol. Biol. 2012; 19: 1147-54. doi: 10.1038/nsmb.2388
  18. Kloskowski T., Gurtowska N., Olkowska J., Nowak, J.M., Ada-mowicz J., Tworkiewicz J., Dębski R., Grzanka A., Drewa T. Ciprofloxacin is a potential topoisomerase II inhibitor for the treatment of NSCLC. Int. J. Oncol. 2012; 41(6): 1943-9. doi: 10.3892/ijo.2012.1653. Epub 2012 Oct 4.
  19. Ma Y.-C., Wang Z.-X., Jin S.-J., Zhang Y.-X., Hu G.-Q., Cui D.-T. et al. Dual Inhibition of Topoisomerase II and Tyrosine Kinases by the Novel Bis-Fluoroquinolone Chalcone-Like Derivative HMNE3 in Human Pancreatic Cancer Cells. PLoS ONE. 2016; 11(10): e0162821. doi: 10.1371/journal.pone.0162821
  20. Jadhav A.K., Karuppayil S.M. Molecular docking studies on thirteen fluoroquinolines with human topoisomerase II a and b. In Silico Pharmacol. 2017; 5(4): 1-4. doi: 10.1007/s40203-017-0024-2
  21. Wang Y., Chen J., Shen R., Yang Ch., Ma Zh., Liu Y. 3-chlorome-thylene-6-fluorothiochroman-4-one, A novel DNA Topoisomerase poison. Pak. J. Pharm. Sci. 2016; 29 (6 Suppl): 2377-2383. PMID: 28167481.
  22. Pal H.C., Katiyar S.K. Cryptolepine, a Plant Alkaloid, Inhibits the Growth of Non-Melanoma Skin Cancer Cells through Inhibition of Topoisomerase and Induction of DNA Damage. Molecules. 2016; 21(12): 1758-64. doi: 10.3390/molecules21121758
  23. Xu H., Chen Q., Wang H., Xu P., Yuan R., Li X., Xue M. Inhibitory effects of lapachol on rat C6 glioma in vitro and in vivo by targeting DNA topoisomerase I and topoisomerase II. J. Exper. Clin. Cancer Res. 2016; 35: 178. doi: 10.1186/s13046-016-0455-3
  24. Jeon K.H., Yu H.B., Kwak S.Y., Kwon Y., Na Y. Synthesis and topoisomerases inhibitory activity of heteroaromatic chalcones. Bioorg. Med. Chem. 2016; 24(22): 5921-8. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.051. Epub 2016 Sep 21.
  25. Fiorito S., Epifano F., Bruyère C., Mathieu V., Kiss R., Genovese S. Growth inhibitory activity for cancer cell lines of lapachol and its natural and semi-synthetic derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014; 24: 454-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.12.049
  26. Sunassee S.N., Veale C.G.L., Shunmoogam-Gounden N., Oso-niyi O., Hendricks D.T., Caira M.R., de la Mare J.-A., Edkins A.L., Pinto A.V., da Silva J. E.N., Davies-Coleman M.T. Cytotoxicity of lapachol, β-lapachone and related synthetic 1,4-naphthoquinones against oesophageal cancer cells. Eur. J. Med. Chem. 2013; 62: 98-110. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.12.048
  27. Zhang C., Qu Y., Niu B. Design, synthesis and biological evaluation of lapachol derivatives possessing indole scaffolds as topo-isomerase I inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 2016; 24(22): 5781-6. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.034. Epub 2016 Sep 15.
  28. Chen T.W., Tsai K.D., Yang S.M., Wong H.Y., Liu Y.H., Cherng J., Chou K.S., Wang Y.T., Cuizon J., Cherng J.M. Discovery of a Novel Anti-Cancer Agent Targeting Both Topoisomerase I & II as Well as Telomerase Activities in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells In Vitro and In Vivo: Cinnamomum verum Component Cuminaldehyde. Curr. Cancer Drug Targets. 2016; 16(9): 796-806. doi: 10.2174/1568009616666160426125526
  29. Rao S.A.V., Vishnu M.V.P.S.V., Reddy N.V.S., Reddy T.S., Shaik S.P., Bagul Ch., Kamal A. Synthesis and biological evaluation of imidazopyridinyl-1,3,4-oxadiazole conjugates as apoptosis inducers and topoisomerase IIα inhibitors. Bioorgan. Chem. 2016; 69: 7-19. doi: 10.1016/j.bioorg.2016.09.002
  30. Riddell I.A., Park G.Y., Agama K., Pommier Y., Lippard S.J. Phenanthriplatin Acts as a Covalent Topoisomerase II Poison. ACS Chem. Biol. 2016; 11(11): 2996-3001. doi: 10.1021/acschembio.6b00565
  31. Meier C., Steinhauer T.N., Koczian F., Plitzko B., Jarolim K., Girreser U., Braig S., Marko D., Vollmar A.M., Clement B. A Dual Topoisomerase Inhibitor of Intense Pro-Apoptotic and Antileukemic Nature for Cancer Treatment. Chem. Med. Chem. 2017; 12(5): 347-52. doi: 10.1002/cmdc.201700026. Epub 2017 Feb 8.
  32. Zhang B., Li X., Li B., Gao C., Jiang Y. Acridine and its derivatives: a patent review (2009-2013). Expert Opin. Ther. Pat. 2014; 24(6): 647-64. doi: 10.1517/13543776.2014.902052
  33. Matsumoto H., Yamashita T., Tahara S., Hayakawa Sh., Wada K., Tomiok A. Design, synthesis, and evaluation of DNA topoisome-rase II-targeted nucleosides. Bioorg. Med. Chem. 2018; 26 (8): 1920-8. doi: 10.1016/j.bmc.2017.06.001
  34. Sović I., Jambon, S., Pavelić S.K., Markova-Car E., Ilić N., Depauw S., David-Cordonnier M.-H., Karminski-Zamola G. Synthesis, antitumor activity and DNA binding features of benzothiazolyl and benzimidazolyl substituted isoindolines. Bioorg. Med. Chem. 2018; 26 (8): 1950-60. doi: 10.1016/j.bmc.2018.02.045
  35. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Shevtsova E.K., Traven V.F., Balzarini J., Huang H.S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. The first series of 4,11-bis[(2-aminoethyl)-amino]anthra[2,3-b]furan-5,10-diones: Synthesis and anti-proli-ferative characteristics. Eur. J. Med. Chem. 2011; 46(1): 423-8. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.11.017. Epub 2010 Nov 19.
  36. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Lee Y.H., Chen Y.A., Yeh C.A., Tatarskiy V.V. Jr, Dezhenkova L.G., Glazunova V.A., Balzarini J., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N., Chueh P.J. Synthesis and Characterization of 4.11-Diaminoanthra[2,3-b]-furan-5,10-diones: Tumor Cell Apoptosis through tNOX-Modu-lated NAD(+)/NADH Ratio and SIRT1. J. Med. Chem. 2015; 58(24): 9522-34. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00859. Epub 2015 Dec 15.
  37. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B., Luzikov Y.N., Volodina Y.L., Tatarskiy V.V. Jr., Kalinina A.A., Treshalin M.I., Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny, D.N., Kubbutat M., Schols D., Pommier Y., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur. J. Med. Chem. 2016; 112: 114-29. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.01.050
  38. Miglietta G., Cogoi S., Marinello J., Capranico G., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Xodo L.E. RNA G-Quadruplexes in Kirsten Ras (KRAS) oncogene as targets for small molecules inhibiting translation. J. Med. Chem. 2017; 60(23): 9448-61. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00622
  39. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N., Treshalin M.I., Nikitin A.A., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer Anthrafuran/Cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation. Eur. J. Pharm. Sci. 2017; 109: 631-7. doi: 10.1016/j.ejps.2017.09.025
  40. Tikhomirov A.S., Lin C.-Y., Volodina Y.L., Dezhenkova L.G., Tatarskiy V.V., Schols D., Shtil A.A., Kaur P., Chueh P.J., Shchekotikhin A.E. New antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Synthesis and structure-activity relationship. Eur. J. Med. Chem. 2018; 148: 128-39. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.02.027
  41. Shchekotikhin A.E., Treshalina E.M., Treshalin I.D. Oral antineoplastic agents and methods of treatment of oncological diseases. Patent RF №2639479. 2017. http://www.findpatent.ru/patent/263/2639479.html. (in Russian)/ Щекотихин А.Е., Трещалина Е.М., Трещалин И.Д. Пероральные противоопухолевые средства и способы лечения онкологических заболеваний. Патент РФ № 2639479. 2017. http://www.findpatent.ru/patent/263/2639479.html.
  42. Переверзева Э.Р., Трещалин М.И., Еремкин Н.В., Щекотихин А.Е., Трещалин И.Д. Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого мультитаргетного препарата антрафуран. Российский биотерапевтический журнал. 2017; 16 (4): 80-4. doi: 10.17650/1726-9784-2017-16-4-80-84

© ООО "Эко-Вектор", 2018


 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах