Molecular genetics features of anaplastic thyroid carcinoma

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

INTRODUCTION: Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is the most aggressive type of thyroid cancer accounting for 1–2% of all malignancies. Systemic therapy remains the main treatment strategy. Targeted therapy and immunotherapy are prescribed when certain molecular genetic aberrations are detected.

THE AIM: To investigate the molecular genetic profile of samples of anaplastic thyroid carcinoma.

MATERIALS AND METHODS: The study included 37 patients with ATC. Mutation V600E BRAF, mutations in the gene NRAS and KRAS were detected by allele-specific polymerase chain reaction (AS-PCR). Microsatellite instability (MSI) was determined by fragment analysis in according to ESMO recommendations. Mutations in the promoter region of the TERT gene were used by Sanger sequencing. NTRK1, EML4-ALK, PAX8/PPARy и RET/PTC translocations were determined in all patients with ATC by real-time polymerase chain reaction (PCR).

RESULTS: According to the results of the study, the frequency of the V600E mutation in the BRAF gene was 32.4% (12/37). The frequency of aberrations in the NRAS, KRAS genes in anaplastic thyroid carcinoma was 13.5% (n=5). The prevalence of point mutations in the promoter gene TERT in food samples of ATC was 24.3% (n=9). MSI was found in 2.7% (1/37) of cases of anapalastic thyroid carcinoma. NTRK1, EML4-ALK, PAX8/PPARy and RET/PTC translocations were not detected in cases with anaplastic thyroid carcinoma.

CONCLUSION: The further study of the main specific molecular targets in cancer cells will allow to personalize the tactics of patients with anaplastic thyroid carcinoma.

About the authors

Anastasia K. Musonova

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: amusonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0986-5150
SPIN-code: 8719-8518
Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir D. Nazarov

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: nazarov19932@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9354-8790
SPIN-code: 5072-7229

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Daria V. Sidorenko

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: si-do-renko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8503-0759
SPIN-code: 4978-3190
Russian Federation, Saint Petersburg

Aram A. Musaelyan

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Research Institute of Medical Primatology

Email: a.musaelyan8@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7570-2256
SPIN-code: 1093-3044

Junior Research Associate

Russian Federation, Saint Petersburg; Sochi

Ekaterina A. Alekseeva

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: kkatealex96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7341-419X
Russian Federation, Saint Petersburg

Daria A. Kuzovenkova

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: Kuzovenkovadasha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0087-0917
Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniya S. Kozorezova

National Center for Clinical Morphological Diagnostics

Email: pdclient@ncmd.ru
ORCID iD: 0000-0002-3659-7510

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey L. Vorobev

National Center for Clinical Morphological Diagnostics

Email: ncmd@ncmd.ru
ORCID iD: 0000-0002-7817-9069
SPIN-code: 5920-0603

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Orlov

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Research Institute of Medical Primatology

Email: mail@primatologia.ru
ORCID iD: 0000-0001-6080-8042
SPIN-code: 7517-4104

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, Saint Petersburg; Sochi

Aleksandrа V. Mazing

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: alex_mazing@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3055-6507
SPIN-code: 4458-4633

MD, Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Lapin

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: svlapin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4998-3699
SPIN-code: 9852-7501

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir L. Emanuel

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: vladimirem1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2079-0439
SPIN-code: 1177-4802

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Pereira M, Williams VL, Hallanger Johnson J, Valderrabano P. Thyroid cancer incidence trends in the United States: association with changes in professional guideline recommendations. Thyroid. 2020;30(8):1132–1140. doi: 10.1089/thy.2019.0415
  2. Lin B, Ma H, Ma M, et al. The incidence and survival analysis for anaplastic thyroid cancer: a SEER database analysis. Am J Transl Res. 2019;11(9):5888–5896.
  3. Maniakas A, Dadu R, Busaidy NL, et al. Evaluation of overall survival in patients with anaplastic thyroid carcinoma, 2000–2019. JAMA Oncol. 2020;6(9):1397–1404. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3362
  4. Pozdeyev N, Gay LM, Sokol ES, et al. Genetic analysis of 779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers. Clin Cancer Res. 2018;24(13):3059–3068. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0373
  5. Volante M, Lam AK, Papotti M, et al. molecular pathology of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer: what do pathologists need to know? Endocr Pathol. 2021;32:63–76. doi: 10.1007/s12022-021-09665-2
  6. Landa I, Ibrahimpasic T, Boucai L, et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest. 2016;126(3):1052–1066. doi: 10.1172/JCI85271
  7. Quiros RM, Ding HG, Gattuso P, et al. Evidence that one subset of anaplastic thyroid carcinomas are derived from papillary carcinomas due to BRAF and p53 mutations. Cancer. 2005;103(11):2261–2268. doi: 10.1002/cncr.21073
  8. Xu B, Fuchs T, Dogan S, et al. Dissecting anaplastic thyroid carcinoma: a comprehensive clinical, histologic, immunophenotypic, and molecular study of 360 cases. Thyroid. 2020;30(10):1505–1517. doi: 10.1089/thy.2020.0086
  9. Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, et al. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors. Cancer. 2005;103(7):1330–1335. doi: 10.1002/cncr.20936
  10. Yoo SK, Lee S, Kim SJ, et al. Comprehensive analysis of the transcriptional and mutational landscape of follicular and papillary thyroid cancers. PLoS Genet. 2016;12(8):e1006239. doi: 10.1371/journal.pgen.1006239
  11. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014;159(3):676–690. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.050
  12. Mitmaker E, Alvarado C, Bégin LR, Trifiro M. Microsatellite instability in benign and malignant thyroid neoplasms. J Surg Res. 2008;150(1):40–48. doi: 10.1016/j.jss.2007.12.760
  13. Ragazzi M, Torricelli F, Donati B, et al. Coexisting well-differentiated and anaplastic thyroid carcinoma in the same primary resection specimen: immunophenotypic and genetic comparison of the two components in a consecutive series of 13 cases and a review of the literature. Virchows Arch. 2021. 478(2):265–281. doi: 10.1007/s00428-020-02891-9
  14. Pekova B, Sykorova V, Mastnikova K, et al. NTRK fusion genes in thyroid carcinomas: clinicopathological characteristics and their impacts on prognosis. Cancers (Basel). 2021;13:1932. doi: 10.3390/cancers13081932
  15. Godbert Y, Henriques de Figueiredo B, Bonichon F, et al. Remarkable response to crizotinib in woman with anaplastic lymphoma kinase-rearranged anaplastic thyroid carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(20):e84–e87. doi: 10.1200/JCO.2013.49.6596
  16. Dudley JC, Lin MT, Le DT, Eshleman JR. Microsatellite Instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res. 2016;22(4):813–820. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1678
  17. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509–2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596
  18. Jarry A, Masson D, Cassagnau E, et al. Real-time allele-specific amplification for sensitive detection of the BRAF mutation V600E. Mol Cell Probes. 2004;18(5):349–352. doi: 10.1016/j.mcp.2004.05.004
  19. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232–1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116
  20. Rashid M, Agarwal A, Pradhan R, et al. Genetic alterations in anaplastic thyroid carcinoma. Indian J Endocrinol Metab. 2019;23(4):480–485. doi: 10.4103/ijem.IJEM_321_19
  21. Sugitani I, Miyauchi A, Sugino K, et al. Prognostic factors and treatment outcomes for anaplastic thyroid carcinoma: ATC research consortium of Japan cohort study of 677 patients. World J Surg. 2012;36(6):1247–1254. doi: 10.1007/s00268-012-1437-z
  22. Prete A, Borges de Souza P, Censi S, et al. Update on fundamental mechanisms of thyroid cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:102. doi: 10.3389/fendo.2020.00102
  23. Gunda V, Gigliotti B, Ndishabandi D, et al. Combinations of BRAF inhibitor and anti-PD-1/PD-L1 antibody improve survival and tumour immunity in an immunocompetent model of orthotopic murine anaplastic thyroid cancer. Br J Cancer. 2018;119(10):1223–1232. doi: 10.1038/s41416-018-0296-2
  24. Angell TE, Lechner MG, Jang JK, et al. BRAF V600E in papillary thyroid carcinoma is associated with increased programmed death ligand 1 expression and suppressive immune cell infiltration. Thyroid. 2014;24(9):1385–1393. doi: 10.1089/thy.2014.0134
  25. Brauner E, Gunda V, Vanden Borre P, et al. Combining BRAF inhibitor and anti PD-L1 antibody dramatically improves tumor regression and anti tumor immunity in an immunocompetent murine model of anaplastic thyroid cancer. Oncotarget. 2016;7(13):17194–17211. doi: 10.18632/oncotarget.7839
  26. Jang EK, Song DE, Sim SY, et al. NRAS codon 61 mutation is associated with distant metastasis in patients with follicular thyroid carcinoma. Thyroid. 2014;24(8):1275–1281. doi: 10.1089/thy.2014.0053
  27. Ravi N, Yang M, Gretarsson S, et al. Identification of targetable lesions in anaplastic thyroid cancer by genome profiling. Cancers (Basel). 2019;11(3):402. doi: 10.3390/cancers11030402
  28. Bonhomme B, Godbert Y, Perot G, et al. Molecular pathology of anaplastic thyroid carcinomas: a retrospective study of 144 cases. Thyroid. 2017;27(5):682–692. doi: 10.1089/thy.2016.0254
  29. Lai WA, Liu CY, Lin SY, et al. Characterization of driver mutations in anaplastic thyroid carcinoma identifies RAS and PIK3CA mutations as negative survival predictors. Cancers (Basel). 2020;12(7):1973. doi: 10.3390/cancers12071973
  30. Liu R, Xing M. TERT promoter mutations in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2016;23(3):R143–R155. doi: 10.1530/ERC-15-0533
  31. Gomes A. Genetic testing techniques. In: Pediatric cancer genetics. 2018. P. 47–64. doi: 10.1016/B978-0-323-48555-5.00005-3
  32. Shen X, Liu R, Xing M. A six-genotype genetic prognostic model for papillary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2017;24(1):41–52. doi: 10.1530/ERC-16-0402
  33. Lazzereschi D, Palmirotta R, Ranieri A, et al. Microsatellite instability in thyroid tumours and tumour-like lesions. Br J Cancer. 1999;79(2):340–345. doi: 10.1038/sj.bjc.6690054
  34. Rocha ML, Schmid KW, Czapiewski P. The prevalence of DNA microsatellite instability in anaplastic thyroid carcinoma — systematic review and discussion of current therapeutic options. Contemp Oncol (Pozn). 2021;25(3):213–223. doi: 10.5114/wo.2021.110052
  35. Wong KS, Lorch JH, Alexander EK, et al. Clinicopathologic features of mismatch repair-deficient anaplastic thyroid carcinomas. Thyroid. 2019;29(5):666–673. doi: 10.1089/thy.2018.0716
  36. Romei C, Elisei R. RET/PTC translocations and clinico-pathological features in human papillary thyroid carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;3:54. doi: 10.3389/fendo.2012.00054
  37. Garcia-Rostan G, Camp RL, Herrero A, et al. Beta-catenin dysregulation in thyroid neoplasms: down-regulation, aberrant nuclear expression, and CTNNB1 exon 3 mutations are markers for aggressive tumor phenotypes and poor prognosis. Am J Pathol. 2001;158(3):987–996. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64045-x

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Musonova A.K., Nazarov V.D., Sidorenko D.V., Musaelyan A.A., Alekseeva E.A., Kuzovenkova D.A., Kozorezova E.S., Vorobev S.L., Orlov S.V., Mazing A.V., Lapin S.V., Emanuel V.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».