Механизмы RORα-зависимых эффектов мелатонина

Транскрипционному фактору RORα традиционно не приписывали принципиальной роли в развитии клеток Th17, однако недавними исследованиями показано, что он необходим для формирования патогенного варианта клеток Th17 – так называемых Th1-поляризованных Th17 (Th17.1). Поскольку транскрипционная активность RORα зависит от связывания лиганда, высокую актуальность имеет поиск таких лигандов, и в этой связи особый интерес представляет мелатонин – вопрос о способности RORα напрямую связывать мелатонин на сегодняшний день остается открытым, данные по этой проблеме крайне противоречивы. В 1995 г. I. Wiesenberg с коллегами идентифицировали RORα как ядерный рецептор для мелатонина, продемонстрировав способность гормона усиливать связывание данного фактора с ДНК и определив с помощью классического скэтчардовского анализа константу диссоциации для взаимодействия RORα с мелатонином. В 2011 г. P.J. Lardone с коллегами «переоткрыли» RORα как рецептор для мелатонина, продемонстрировав копреципитацию мелатонина с RORα. А в 2016 г. A.J. Slominski и соавт. опубликовали статью, которая поставила под сомнение возможность связывания мелатонина с RORα – исходя из данных молекулярного моделирования лиганд-рецепторных взаимодействий, подкрепленных функциональными исследованиями. Однако внимательный анализ этих данных указывает на неоднозначность такого вывода, позволяя говорить, скорее, о средней или низкой аффинности связывания гормона с RORα, но не о его отсутствии. В пользу этого заключения говорит и тот факт, что RORα опосредует многие эффекты мелатонина – как физиологические, так и фармакологические, включая регуляцию циркадных ритмов и окислительного метаболизма, нейро- и кардиопротекцию, а также контроль иммунного ответа. В целом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать транскрипционный фактор RORα как рецептор для мелатонина со средней аффинностью, хотя не исключена и непрямая регуляция этого фактора гормоном, и RORα-зависимые механизмы должны вносить вклад в ответ клеток на мелатонин как в физиологических условиях, так и в случае фармакологического применения гормона.